Una muerte misteriosa...
22-septiembre 2008
Un hombre de 32 años se presentó con fiebre y dolor en cuadrante superior derecho del abdomen. El paciente había estado bien hasta la mañana siguiente a la noche en que había consumido gran cantidad de alcohol (aproximadamente 3 litros de vino), cuando comenzó a presentar gran astenia y dolores generalizados. La tarde del día siguiente, el consumió una cantidad similar de vino, después de lo cual el sintió un agudísimo dolor punzante en el cuadrante superior derecho, de tal severidad que “lo hacía gritar”. El dolor de esa intensidad se resolvió rápidamente pero permaneció un dolorimiento a la palpación del cuadrante superior derecho. Mas tarde tuvo escalofrios, fiebre y sudoración que continuaron durante ese día y el siguiente.
El paciente tomó un baño de agua fria y después de 3 días comenzó a sentirse mejor. Sin embargo la fiebre volvió, acompañada de escalofrios, anorexia y fatiga generalizada, sintomatología que empeoró en los siguientes 2 días. Él fue evaluado en el 6° día de su enfermedad, y tratados con baños de inmersión en agua fria y compresas en el tórax. En el 8° día de la enfermedad, él tuvo fiebre extremadamente alta, fue incapaz de hablar, y solo pudo hacer movimientos leves con sus ojos y manos.
Un año antes, el paciente había sufrido trauma penetrante en el lado derecho del tórax, complicado por hemoneumotórax. Él había también recibido una herida penetrante en su muslo y otra en la pierna en esa misma fecha. Varios años antes él había contraido una enfermedad caracterizada por fatiga y fiebre después de bañarse en el río Cydnus en Cilicia.
El paciente era nativo del norte de Grecia y era un militar en servicio activo. Él había viajado intensamente por Asia Menor y el Medio Este hasta la frontera con India. El estaba casado dos veces y era bisexual. Un compañero homosexual había recientemente fallecido de una enfermedad febril. El paciente no fumaba; tomaba en forma intermitente gr
andes cantidades de alcohol. La madre del paciente y su medio hermano estaban vivos y sanos.Su padre había sido asesinado.
El examen físico reveló un hombre de buen desarrollo físico en distress agudo. Estaba diaforético, febril y tenía lentas respiraciones profundas . Respondía a las preguntas solo con leves movimientos de sus ojos y manos. Su abdomen era blando y no dolía a la palpación. No había ictericia. Una debilidad simétrica generalizada estaba presente. Una cicatriz de una vieja herida se apreciaba en el tórax.
En el 11° día de enfermedad, el paciente comenzó a respirar superficialmente, se deterioró su estado de conciencia y murió. Varios días después, el cuerpo había sido preparado para la sepultura. Llamó la atención la ausencia de signos de putrefacción post mortem que estaban notablemente ausentes.
Diagnóstico diferencial:
Dr. David W. Oldach:
Este es un extraordinario caso en muchos aspectos: un hombre de 32 años, veterano de guerra, su amante homosexual recientemente fallecido después de una enfermedad febril, la ingesta de gran cantidad de alcohol, su enfermedad febril con severo dolor abdominal, que lo llevó a la muerte, así como la ausencia de signos de putrefacción varios días después de haberse producido la muerte. Su atención médica es también un elemento a destacar, ya que esta se limitó solamente a la colocación de compresas y baños frios para una enfermedad febril. El examen físico es notable por su brevedad, y parece haberse apoyado en la observación y la palpación. La primera impresión que uno tiene es que este paciente falleció en algún lugar alejado de cualquier centro de atención médica.
La enfermedad del paciente parece haber sido precipitada por una noche de intenso consumo alcohólico, evocando la posibilidad de toxicidad directa por etanol. La hepatitis alcohólica puede resultar en un dolor en cuadrante superior derecho del abdomen y fallo hepático fulminante que puede evolucionar al coma y muerte. La fiebre se observa en 50% de los pacientes y puede ser causada exclusivamente por necrosis hepática. Si
n embargo, los pacientes con hepatitis alcohólica tienen ictericia generalmente, signos profundos de malnutrición, y evidencias de enfermedad hepática crónica en el examen físico, nada de lo cual está descripto en este caso. El consumo de alcohol puede también inducir pancreatitis necrotizante, que frecuentemente se presenta con dolor abdominal y a menudo evoluciona a muerte por sepsis. Sin embargo, la enfermedad descripta en esta paciente, fue precedida por fiebre y dolor abdominal transitorio, seguido de un marcado deterioro en un período de 11 días, no es característico de pancreatitis aguda necrotizante con sepsis como complicación. Déjenme entonces considerar, que otra cosa puede haber habido en el vino.
El metanol es un producto de fermentación natural que puede alcanzar concentraciones tan altas como de 300 mg por litro en vinos. La vía metabólica del metanol a través del formaldehído es de interés al momento de considerar la curiosa ausencia de putrefacción post mortem en este paciente. Después de un período de latencia de 6 a 30 horas, la intoxicación con metanol se manifiesta con acidosis metabólica progresiva debido a la acumulación de ácido fórmico con afectación del nervio óptico y neuropatía retinal. Puede ocurrir también neuropatía periférica, y esto puede explicar la profunda debilidad generalizada. Sin embargo, la fiebre y el dolor abdominal generalizado no son elementos comunes en la intoxicación por metanol, y además este paciente no tuvo síntomas visuales u oftalmológicos (como hiperemia del disco) que son característicos de este trastorno. Así, aunque el posible efecto “embalsamador” del formaldehído es una atractiva hipótesis del inesperado curso post mortem, creo que la intoxicación por metanol es improbable como causa de muerte en este caso.
Cualquier discusión de efecto tóxico por alcohol debe incluir la consideración de plomo, una causa de enfermedad desde la antigüedad. Algunos creen que el uso de plomo en la construcción de cañerías de agua y recipientes o vasijas resultó en una forma epidémica de intoxicación por plomo en la antigua Roma, contribuyendo quizás a la caída de esta gran civilización. En los tiempos modernos, la intoxicación por plomo ha sido mas de tipo ocupacional o de causa ambiental, aunque se ha encontrado una dramática asociación entre intoxicación por plomo y consumo de alcohol destilado en forma hogareña con radiadores de autos. La intoxicación aguda con plomo es una causa de dolores abdominales severos con cólicos gastrointestinales, fatiga, parálisis y encefalopatía. Así, uno podría especular, que un vino casero, almacenado en vasijas de plomo puede haber sido la clave de la enfermedad de este paciente. Sin embargo, otra vez la presencia de fiebre como elemento cardinal de la enfermedad argumenta contra el diagnóstico de intoxicación aguda por plomo.
Que otra cosa puede haber en el vino? Si se trata de juego sucio, el arsénico es una herramienta muy utilizada por asesinos tanto profesionales como amateurs por milenios, por lo que debe ser considerado. La toxicidad por arsénico está relacionada con su capacidad de desacoplar la fosforilación oxidativa. El arsénico trivalente se une a grupos sulfidrilos, y de esta manera inhibe a la piruvato deshidrogenasa, mientras que el arsénico pentavalente es similar al fosfato químicamente y puede así disrrumpir la gliceraldehído fosfato deshidrogenasa. El uso medicinal del arsénico data desde la época de Hipócrates quien lo recomendaba para el tratamiento de las úlceras. En la medicina mas moderna (1787) el Dr Thomas Fowler alentaba el uso del arsénico para “la cura de la cefalea periódica y la fiebre remitente”, práctica que continuó hasta el siglo XX con el uso del salvarsan (arsphenamina) en el tratamiento de la sífilis.
La contaminación accidental del vino con arsénico ha sido reportado, pero pequeñas cantidades consumidas de esta manera podrían mas probablemente manifestadas por la sintomatología crónica de la intoxicación por arsénico, tales como la hiperqueratosis y las líneas blancas transversales del lecho ungueal (líneas de Mee), con posible vasospasmo de los vasos que conduce a gangrena de las piernas y pies (blackfoot disease).
La ingestión de grandes cantidades de arsénico puede causar inflamación transmural extensa de la mucosa entérica, severo dolor abdominal, gastroenteritis hemorrágica, y necrosis hepática. La injuria endotelial puede desarrollar, escape capilar, edema pulmonar, hipotensión y shock. Si esos eventos no son fatales, una neuropatía progresiva que puede ser indistinguible del síndrome de Guillain Barré puede aparecer en estos pacientes.
Este escenario debe ser considerado seriamente en la consideración diagnóstica de nuestro paciente.
La colecistitis y la colangitis pueden presentarse ambas con fiebre, dolor abdominal y delirio, particularmente si ocurre perforación y coleperitoneo. La obstrucción del árbol biliar debida a tumor, cálculos, e infección parasitaria son todas plausibles, aunque el tumor y los cálculos son menos probables en un paciente de 32 años. La fiebre amarilla, en raros casos puede dar cuadros similares. La hepatitis fulminante A y B pueden progresar rápidamente al coma y muerte. La ausencia de ictericia en este caso elimina estas posibilidades. Dolor en cuadrante superior derecho puede ser inducido por irritación diafragmática debida a empiema o neumonía de lóbulo inferior. La historia de herida penetrante en el tórax con hemoneumotórax amerita la consideración de reactivación de empiema. El abrupto inicio y severidad del dolor abdominal del paciente, sin embargo, son más consistentes con perforación de víscera hueca abdominal. Dado el intenso consumo de alcohol, una úlcera gástrica o duodenal perforadas evolucionando a peritonitis merecen consideración. Sin embargo, por razones que consideraré a continuación, yo creo que una enfermedad del intestino distal ses mas probable en este caso.
En un análisis del curso clínico de 500 casos no tratados de fiebre tifoidea, Osler reportó dolor abdominal y cuadro peritoneal en 60%. Los síntomas eran causados tanto por complicaciones pleurales como abdominales, incluyendo perforación intestinal, que característicamente resultaban en un súbito inicio de severo dolor abdominal. El dolor era mas a menudo paroxístico en carácter y localizadoa la derecha de la línea media en la región hipogástrica. A medida que la peritonitis se generalizaba, resiración dificultosa, con pulso débil, la facies hipocrática (facies demacrada, pálida, indicando muerte en curso) eran observados. El curso era casi invariablemente fatal. Osler también decribió el desarrollo de una parálisis ascendente (que él llamó poliomielitis y que podrian caracterizar al síndrome de Guillain Barré) como complicación de la infección. Así, la fiebre tifoidea no tratada complicada por perforación intestinal puede explicar la fiebre continua y el dolor abdominal severo de este paciente, así como la muerte reciente de su amante debida a enfermedad febril (una misma fuente de infección) con un trastorno neurológico progresivo (un síndrome de Guillain Barré) responsable de la debilidad generalizada, coma y muerte.
Cualquier infección no tratada del tracto gastrointestinal complicado por perforación intestinal con peritonitis puede explicar el cuadro clínico de nuestro paciente.
La infección por Campilobacter jejuni puede evolucionar a la perforación intestinal, aunque no frecuentemente, y está fuertemente asociado al desarrollo de síndrome de Gillain Barré. Sin embargo, una característica de la infección por C. jejuni es la diarrea que no estaba presente en esta paciente. La diarrea no es un síntoma común en pacientes con fiebre tifoidea y en algunos estudios ha sido reportada en menos del 50% de los pacientes.
El paciente era nativo del norte de Grecia y había tenido una enfermedad caracterizada por fiebre y fatiga. La malariaes, o era una enfermedad endémica en esta área. Aunque el dolor abdominal agudo no es un elemento característico de la infección por Plasmodium falciparum, puede ocurrir. Esta forma clínica con dolor abdominal fue llamada “malaria álgida” por Osler, es debida a isquemia intestinal debida a trombosis de las arterias mesentéricas. La malaria cerebral sobreimpuesta puede mimetizar el cuadro de deterioro neurológico de nuestro paciente. Sin un detallado cuadro de la evolución térmica así como de análisis de laboratorio, frotis sangre periférica, no es fácil diferenciar entre malaria y fiebre entérica. Sin embargo el dolor abdominal es mucho mas común en pacientes con fiebre tifoidea que en pacientes con malaria.
La brucelosis, también conocida como fiebre de Malta, es otra enfermedad encontrada en el Mediterráneo que requiere una breve consideración. En un estudio de 109 pacientes soldados previamente sanos hospitalizados con fiebre de Malta, Bruce reportó un resultado fatal en solo 4 casos. El dolor abdominal no era un elemento característico de la enfermedad, ni, evidentemente tampoco lo fue la muerte, aun en aquellos que no recibieron tratamiento antibiótico específico.
Como, entonces, podemos encontrar sentido a este caso? Porqué hay información tan limitada y carencia de un examen físico mas detallado. Porque este paciente recibió una atención médica tan deficitaria? Como interpretar el misterioso estado de falta de descomposición post mortem descripto específicamente en la histroria clínica?. Este paciente recibió muy poco o nada de lo que hoy conocemos como terapia médica moderna. Yo creo que eso se debió a que debido a la época en que se produjo la historia, tales cuidados no estaban disponibles porque no existia. Quien viajó extensamente por razones bélicas a través de Asia menor, el Medio Este y la India? Que persona perdió a su padre asesinado y murió a los 32 años? La respuesta es por supuesto,Alejandro Magno.
Que le ocurrió a este gran hombre, y que fue lo que hizo que su cuerpo no entrara en descomposición varios días después de la muerte?. Es probable que la deificación de Alejandro por aquellos que lo sobrevivieron resultara en una leyenda de incorruptibilidad física. Sin embargo, hay un elemento científico que explica el hecho y da popr tierra con el mito. Si la parálisis ascendente durante el curso de una enfermedad febril fatal (presumiblemente fiebre tifoidea), esta parálisis puede haber dado la impresión de muerte antes de que esta ocurriera
Diagnóstico del Dr. David W. OldachEnteritis por Salmonella typhi complicada por perforación intestinal y parálisis ascendente.
Discusión históricaDr. Eugene N. Borza:
De acuerdo a la historia antigua, cuando la noticia de la muerte de Alejandro llegó a Atenas, un prominente orador exclamó en una asamblea, “Que? Alejandro muerto? Imposible! El mundo presenciando la descomposición de su cadáver!” Esta es una bella sinopsis de lo que fue considerada la mas grande historia vivida por un mortal. Esta leyenda de Alejandro ha persistido como tema desde el arte, el folclore y la historia desde Europa hasta Asia. Pocos detalles reflejan la importancia de este personaje: a los 18 años de edad, Alejandro era un comandante militar consumado, a los 20, era rey de Macedonia; a los 22 cruzó Europa y llegó a Asia. A los 26 forzó la capitulación del más grande imperio que el mundo haya visto. A los 30 alcanzó los l´mitis del mundo conocido (desde la perspectiva europea) en la frontera con India y había muerto antes de su cumpleaños n° 33.
Cualquier explicación de la muerte de Alejandro es complicada por la mala calidad de la información y la disparidad intelectual de los escritores que son fuente de información. El mas valioso y mas cercano a la época de Alejandro de estos autores es Diodorus de Sicilia, que da cuenta trescientos años después de su muerte sobre aspectos de la misma, en “Historical Library”. L a mejor historia desde el punto de vista de la narración es el “Anabasis of Alexander” de Arrian, escrito doscientos años mas tarde. Muchos autores escribieron sobre Alejandro en el período entre su muerte, ocurrida el 10 de Junio de 323 AC y el principio del imperio Romano, pero desgraciadamente poco de ese material ha sobrevivido.
Alejandro se convirtió en una legendaria figura después de su muerte. La leyenda surgió en parte debido a que Alejandro fue el tema de ejercicios escolares. Una pregunta tal como la siguiente eran frecuentes en la educación escolar de la antigüedad: “Alejandro llega a Babilonia, y el mago le dice, Alejandro, si entras a Babilonis, jamás saldrás con vida de allí, que hubieran hecho ustedes si hubiesen sido Alejandro?” Los estudiantes eran alentados a escribir ensayos sobre este tema, sabiendo que Alejandro había muerto varios meses después de entrar a la ciudad. Los ensayos después eran debatidos como parte del entrenamiento retórico, elemento importante para quien tuviera aspiraciones posteriores de carreras relacionadas con la vida pública y las leyes. Tales ensayos, se han transformado en clásicos de la literatura sobre Alejandro y la fantasía sobre su enfermedad y sus últimos días de vida aun hoy son leídos.
La información sobre la muerte de Alejandro se ha visto también contaminada por la propaganda. No era infrecuente para autores que escribían historias de personajes impopulares pedir que tuvieran enfermdades con lenta agonía como Alejandro. Por ejemplo, del dictador romano Sulla se dijo que había sido comido vivo por gusanos. Estos personajes eran castigados así después de su muerte por los escritores, de forma que hubiera sido imposible en vida de dichos personajes (Sulla probablemente murió de una hemorragia digestiva masiva de acuerdo a recientes estudios). Es el envenenamiento como expresión final de un complot, la causa de la muerte de Alejandro? Se ha escrito tanto sobre el tema que hubiese sido sorprendente que la versión del envenenamiento no hubiese estado presente. El rey había engendrado miríadas de enemigos, y había maestros en el arte del envenenamiento en Macedonia. Antiguas fuentes relatan la historia de que un veneno fue transportado 1200 millas desde Macedonia hasta Babilonia, para ser colocado en la bebida del rey. La aceptación de la teoría del envenenamiento, tanto por los antiguos como por los modernos escritores resulta en parte de la dificultad de asumir una explicación para la muerte de una persona joven, fuerte y famosa. Si Alejandro hubiese muerto gloriosamente en una batalla, no hubiese sido un problema, pero él murió de una manera lenta y misteriosa.
Que había en el vino de Alejandro? Que vino? De quien era ese vino? Llevaban vino los guerreros en sus expediciones? Las exigencias dictadas limitaban la capacidad de transporte a solo agua. Los guerreros Macedonios viajaban largas extensiones sin consumir vino, pero cuando había disponibilidad (en Europa, Asia Menor, y la Mesopotamia), ellos tomaban alcohol intensamente. Los griegos tradicionalmente mezclaban el vino con agua, pero los Macedonios tomaban su vino (al decir de los propios griegos) de akratos (sin mezclar). Nuestras antiguas fuentes sobre Alejandro, describen grandes encuentros donde se discutían temas (simposios) y donde se tomaba intensamente, y aunque es cierto que Alejandro era un bebedor ocasional de grandes cantidades, es dificultoso saber si su enfermedad provino de la ingesta alcohólica.
Hasta el año 1920, Macedonia era considerada la zona con mayor incidencia de malaria en el mundo no tropical. Hay dos variedades de mosquitos anopheles en Macedonia, la variedad de río y la variedad de pantano. Ambos transmiten la malaria. De esta manera la probabilidad de adquirir malaria persiste todo el año. Las áreas pantanosas desde Tesalónica hasta Macedonia central fueron drenados por obras de ingeniería en los años 1920 a 1930, pero hay evidencias de escritores de la antigüedad que indican que la malaria era endémica hasta recientemente. Varios años antes de su muerte, Alejandro tuvo una enfermedad caracterizada por fiebre. Él estaba en Tarsos en el sudeste de Turquia en ese momento. Allí el se bañó en un río, y posteriormente hizo lo mismo en el río Éufrates pocos días después. Ambas regiones eran endémicas para malaria.
Cualquiera haya sido la naturaleza de la enfermedad de Alejandro, ésta puede haber sido excacerbada o condicionada por el profundo pesar que la muerte de su compañero Hephaestion en el verano de 324 AC le causó. Un autor moderno ha descripto esto así: “La violencia y extravagancia del dolor del rey fue mas allá de lo esperado…”Alejandro estaba desconsolado. Él estuvo apesadumbrado y deprimido por meses, y esta angustia permanente puede haber socavado su estado de salud. Él trató de buscar alivio para este dolor involucrándose en intensas campañas militares locales, hasta que su salud fue declinando en la primavera del 323 AC para morir el 10 de Junio.
El cadáver de Alejandro fue preparado para el entierro y embalsamado en Babilonia.La procesión del funeral en camino hacia Macedonia fue secuestrado y su cuerpo llevado a Alejandria y colocado en un sarcófago de vidrio, donde permaneció expuesto durante los siguientes 550 años. Que ocurrió con el cuerpo de Alejandro después de este período no está claro. En la moderna Alejandria, en la mezquita de Nebi Daniel, hay una cripta subterránea en forma de cruz. Esta es parte de la fundación de una iglesia Cristiana reciente. Hay una leyenda de que la iglesia fue construida sobre el mausoleo de Alejandro, y de acuerdo a diarios y escritos del siglo XIX, y a testimonios de trabajadores de la nueva obra, ellos pudieron ver la cripta de Alejandro. La posibilidad de obtener un permiso de excavación del sitio en busca de los rstos del antiguo rey Macedonio es remota, y la muerte de Alejandro todavía sigue siendo un misterio
Fuente:David W. Oldach, M.D. Robert E. Richard, M.D., Ph.D. University of Maryland School of MedicineBaltimore, MD 21201
Eugene N. Borza, Ph.D. Pennsylvania State UniversityUniversity Park, PA 16802
R. Michael Benitez, M.D. University of Maryland School of MedicineBaltimore, MD 21201
Supported in part by an unrestricted continuing educational grant from Bayer Pharmaceuticals and by a grant from the Department of Veterans Affairs.
This case discussion was originally presented in an open forum sponsored by the University of Maryland and the Baltimore Veterans Affairs Medical Center as part of a series of historical clinicopathological conferences. Others have reviewed the death of Alexander before us, including Coulomb,38 who disputed the malaria theory, Bosworth,1 Ashton and Parkinson,3 Engels,39 and more recently, Sbarounis,40 who suggested a diagnosis of acute pancreatitis. Our case history was based principally on the works of Plutarch and Arrian, and we believe a historical analysis was invaluable in evaluating the strengths and weaknesses of these sources, as well as giving a broader perspective to our medical discussion.
We are indebted to Philip A. Machowiak, M.D., for his creativity in this project and his encouragement and advice in the preparation of the manuscript.
Source Information
University of Maryland School of MedicineBaltimore, MD 21201Pennsylvania State UniversityUniversity Park, PA 16802University of Maryland School of MedicineBaltimore, MD 21201
Address reprint requests to Dr. Benitez at 22 S. Greene St., Rm. S3B06, Baltimore, MD 21201.
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Arrian (Flavius Arrianus). Anabasis of Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1983:VI.10.1-VI.10.4. Arrian states, "Alexander himself was struck, right through the corslet into his chest above the breast, so that, according to Ptolemy, breath as well as blood spouted from the wound." A similar version is found in Plutarch (Lives: Alexander, LXII.4-LXIII.3).
Plutarch. Lives: Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1994:XLIV.3-XLV.3.
Plutarch. Lives: Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1994:XVI.4-XVI.7.
Plutarch. Lives: Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1994:XIX.2-XIX.5. Parmenio wrote to Alexander to warn him about Philip, a physician Parmenio thought had been bribed by Darius to kill Alexander. Philip gave Alexander a potion to "cure" his illness, after which "he fell into a swoon, had scarce any sense or pulse left," but recovered swiftly.
Plutarch. Lives: Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1994:LXXII.1-LXXII.3. According to Plutarch, Hephaestion fell sick with a fever and subsequently "ate a boiled fowl for his dinner, and drank a huge cooler of wine, fell sick, and in a little while died." Arrian relates a similar story (Anabasis of Alexander VII.13.5-VII.13.14), although he states that Hephaestion's illness lasted seven days.
Plutarch. Lives: Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1994:LXXVII.1-LXXVII.5. "His body, although it lay without special care in places that were moist and stifling, showed no sign of such a destructive influence, but remained pure and fresh." Plutarch offers this as evidence that Alexander was not poisoned.
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Correspondencia:To the Editor: Oldach et al. (June 11 issue)1 try to identify the disease that caused the death of Alexander the Great. They conclude that the diagnosis was "Salmonella typhi enteritis, complicated by bowel perforation and ascending paralysis."
The authors fail to mention what any physician who has treated patients with typhoid fever and most old textbooks2,3 and even more recent ones4 assert — namely, that perforation of the intestine in patients with typhoid fever occurs late in the course of the disease, most often during the 3rd week or the beginning of the 4th week (between the 15th and 25th days) or even during convalescence. Necrosis of the intestine is also a pathological finding in the third week. Furthermore, perforation usually occurs near the end of the ileum, according to old autopsy reports.2
Plutarch, in his description of Alexander's last days, specifically denies that he was taken by a sudden pain. Severe malaria, explaining the recurring chills and high fever as well as the final comatose state (cerebral malaria) mentioned by Plutarch, may still be a more accurate guess.
S.D. Moulopoulos, M.D., Sc.D. National University of Athens School of MedicineAthens 10672, Greece
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To the Editor: Oldach et al. present a convincing and enjoyable discussion of the probable cause of Alexander the Great's death. The differential diagnosis could also have included acute schistosomiasis. Schistosoma haematobium is now endemic in the area where Alexander died, and clinical syndromes consistent with chronic S. haematobium infection had been documented for more than a millennium before that time.1 Acute schistosomiasis is most common in natives of temperate areas where the disease is not endemic who travel to areas where it is endemic. As a traveler with a penchant for freshwater bathing and swimming, Alexander could arguably have been exposed to S. haematobium for the first time in the weeks preceding his final illness.
Acute febrile syndromes in association with S. haematobium infection have been well documented, although they are more frequent with infection by other schistosomal species. Symptoms generally include fever, myalgias, diaphoresis, and fatigue and may also include anorexia and pain in the right upper quadrant. These symptoms correspond fairly closely to the clinical presentation described by Oldach et al. Egg deposition in the central nervous system has been documented, and it may result in cerebral or spinal cord disease (including transverse myelitis) with coma and distal weakness.2 Finally, acute schistosomal infection may complicate, as well as resemble, typhoid fever.
Amy J. Behrman, M.D. Robert B. Wilson, M.D., Ph.D. University of Pennsylvania School of MedicinePhiladelphia, PA 19104
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To the Editor: The 32-year-old man described by Oldach et al. was suffering from repeated, self-limiting episodes of acute abdominal pain, precipitated by the consumption of large amounts of alcohol. In addition, he had mental agitation, bouts of high temperature, and rapidly progressing tetraparesis, including respiratory-muscle weakness.1 This clinical evolution suggests the diagnosis of acute porphyria (acute intermittent or variegate porphyria).2,3
Attacks of acute porphyria are triggered by the ingestion of alcohol or by certain medications, and patients typically present with acute abdominal pain, mental symptoms, and autonomic instability (including high fever), with severe polyneuropathy. This predominantly motor polyneuropathy can result in tetraplegia and may lead to respiratory failure.3 Hyponatremia, another complication of acute intermittent porphyria,4 can lead to pontine and extrapontine myelinolysis,5 especially in patients who abuse alcohol. Central pontine myelinolysis may thus have contributed to the tetraparesis, which was so severe that the patient was "unable to speak, and could make only slight movements of his eyes and hands."1
Hans Schnorf, M.D. Rarotonga HospitalRarotonga, Cook Islands
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The authors reply:
To the Editor: Dr. Moulopoulos correctly points out that Alexander's episode of pain in the right upper quadrant, as we reported it, is not universally agreed on. Bosworth's masterly review1 showed how the loss of ancient primary documents led to the 2000-year-old controversy regarding Alexander's death and how competing propaganda interests may have influenced the divergent accounts by contemporary observers. Thus, on reviewing the historical records available at the time, Plutarch,2 Diodorus,3 and Arrian4 noted accounts of severe abdominal pain; Plutarch went on to reject these accounts as fanciful, whereas Diodorus and Arrian did not.
Furthermore, the time course of Alexander's final illness is debated. The most detailed accounts in ancient sources are taken from the Royal Ephemerides, as presented by Plutarch2 and Arrian,4 and these accounts date the beginning of Alexander's final illness to the time of his dinner with Medius. However, Aristobolus (cited by Bosworth) suggests that Alexander already had a raging fever before dining with Medius (the evening of the onset of the disputed abdominal pain). Although we agree with Dr. Moulopoulos that ileal perforation is a complication of typhoid fever that is seen in the later stages of the illness, the ambiguity of the historical record easily accommodates this diagnosis. However, as we discussed in our presentation, cerebral malaria is a leading alternative diagnosis, and we respect Dr. Moulopoulos's opinion in this regard.
Drs. Behrman and Wilson suggest that Alexander died of Katayama fever. Although we believe that death due to acute schistosomal infection is far less likely than death due to typhoid, their argument is plausible.
Finally, Dr. Schnorf reminds us, in a creative tour de force, of the manifestations of acute intermittent porphyria, including the association of acute episodes with alcohol consumption, polyneuropathy, and possibly pontine myelinolysis. Bravo! Although we are troubled by the absence of a history of such episodes, this remains an intriguing hypothesis.
Alexander's death remains mysterious, shrouded in legend and myth, yet an enduring subject of fascination. We are delighted to have had the opportunity to share our views and to consider others.
David W. Oldach, M.D. R. Michael Benitez, M.D. University of Maryland School of MedicineBaltimore, MD 21201
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El paciente tomó un baño de agua fria y después de 3 días comenzó a sentirse mejor. Sin embargo la fiebre volvió, acompañada de escalofrios, anorexia y fatiga generalizada, sintomatología que empeoró en los siguientes 2 días. Él fue evaluado en el 6° día de su enfermedad, y tratados con baños de inmersión en agua fria y compresas en el tórax. En el 8° día de la enfermedad, él tuvo fiebre extremadamente alta, fue incapaz de hablar, y solo pudo hacer movimientos leves con sus ojos y manos.
Un año antes, el paciente había sufrido trauma penetrante en el lado derecho del tórax, complicado por hemoneumotórax. Él había también recibido una herida penetrante en su muslo y otra en la pierna en esa misma fecha. Varios años antes él había contraido una enfermedad caracterizada por fatiga y fiebre después de bañarse en el río Cydnus en Cilicia.
El paciente era nativo del norte de Grecia y era un militar en servicio activo. Él había viajado intensamente por Asia Menor y el Medio Este hasta la frontera con India. El estaba casado dos veces y era bisexual. Un compañero homosexual había recientemente fallecido de una enfermedad febril. El paciente no fumaba; tomaba en forma intermitente gr
andes cantidades de alcohol. La madre del paciente y su medio hermano estaban vivos y sanos.Su padre había sido asesinado.El examen físico reveló un hombre de buen desarrollo físico en distress agudo. Estaba diaforético, febril y tenía lentas respiraciones profundas . Respondía a las preguntas solo con leves movimientos de sus ojos y manos. Su abdomen era blando y no dolía a la palpación. No había ictericia. Una debilidad simétrica generalizada estaba presente. Una cicatriz de una vieja herida se apreciaba en el tórax.
En el 11° día de enfermedad, el paciente comenzó a respirar superficialmente, se deterioró su estado de conciencia y murió. Varios días después, el cuerpo había sido preparado para la sepultura. Llamó la atención la ausencia de signos de putrefacción post mortem que estaban notablemente ausentes.
Diagnóstico diferencial:
Dr. David W. Oldach:
Este es un extraordinario caso en muchos aspectos: un hombre de 32 años, veterano de guerra, su amante homosexual recientemente fallecido después de una enfermedad febril, la ingesta de gran cantidad de alcohol, su enfermedad febril con severo dolor abdominal, que lo llevó a la muerte, así como la ausencia de signos de putrefacción varios días después de haberse producido la muerte. Su atención médica es también un elemento a destacar, ya que esta se limitó solamente a la colocación de compresas y baños frios para una enfermedad febril. El examen físico es notable por su brevedad, y parece haberse apoyado en la observación y la palpación. La primera impresión que uno tiene es que este paciente falleció en algún lugar alejado de cualquier centro de atención médica.
La enfermedad del paciente parece haber sido precipitada por una noche de intenso consumo alcohólico, evocando la posibilidad de toxicidad directa por etanol. La hepatitis alcohólica puede resultar en un dolor en cuadrante superior derecho del abdomen y fallo hepático fulminante que puede evolucionar al coma y muerte. La fiebre se observa en 50% de los pacientes y puede ser causada exclusivamente por necrosis hepática. Si
n embargo, los pacientes con hepatitis alcohólica tienen ictericia generalmente, signos profundos de malnutrición, y evidencias de enfermedad hepática crónica en el examen físico, nada de lo cual está descripto en este caso. El consumo de alcohol puede también inducir pancreatitis necrotizante, que frecuentemente se presenta con dolor abdominal y a menudo evoluciona a muerte por sepsis. Sin embargo, la enfermedad descripta en esta paciente, fue precedida por fiebre y dolor abdominal transitorio, seguido de un marcado deterioro en un período de 11 días, no es característico de pancreatitis aguda necrotizante con sepsis como complicación. Déjenme entonces considerar, que otra cosa puede haber habido en el vino.El metanol es un producto de fermentación natural que puede alcanzar concentraciones tan altas como de 300 mg por litro en vinos. La vía metabólica del metanol a través del formaldehído es de interés al momento de considerar la curiosa ausencia de putrefacción post mortem en este paciente. Después de un período de latencia de 6 a 30 horas, la intoxicación con metanol se manifiesta con acidosis metabólica progresiva debido a la acumulación de ácido fórmico con afectación del nervio óptico y neuropatía retinal. Puede ocurrir también neuropatía periférica, y esto puede explicar la profunda debilidad generalizada. Sin embargo, la fiebre y el dolor abdominal generalizado no son elementos comunes en la intoxicación por metanol, y además este paciente no tuvo síntomas visuales u oftalmológicos (como hiperemia del disco) que son característicos de este trastorno. Así, aunque el posible efecto “embalsamador” del formaldehído es una atractiva hipótesis del inesperado curso post mortem, creo que la intoxicación por metanol es improbable como causa de muerte en este caso.
Cualquier discusión de efecto tóxico por alcohol debe incluir la consideración de plomo, una causa de enfermedad desde la antigüedad. Algunos creen que el uso de plomo en la construcción de cañerías de agua y recipientes o vasijas resultó en una forma epidémica de intoxicación por plomo en la antigua Roma, contribuyendo quizás a la caída de esta gran civilización. En los tiempos modernos, la intoxicación por plomo ha sido mas de tipo ocupacional o de causa ambiental, aunque se ha encontrado una dramática asociación entre intoxicación por plomo y consumo de alcohol destilado en forma hogareña con radiadores de autos. La intoxicación aguda con plomo es una causa de dolores abdominales severos con cólicos gastrointestinales, fatiga, parálisis y encefalopatía. Así, uno podría especular, que un vino casero, almacenado en vasijas de plomo puede haber sido la clave de la enfermedad de este paciente. Sin embargo, otra vez la presencia de fiebre como elemento cardinal de la enfermedad argumenta contra el diagnóstico de intoxicación aguda por plomo.
Que otra cosa puede haber en el vino? Si se trata de juego sucio, el arsénico es una herramienta muy utilizada por asesinos tanto profesionales como amateurs por milenios, por lo que debe ser considerado. La toxicidad por arsénico está relacionada con su capacidad de desacoplar la fosforilación oxidativa. El arsénico trivalente se une a grupos sulfidrilos, y de esta manera inhibe a la piruvato deshidrogenasa, mientras que el arsénico pentavalente es similar al fosfato químicamente y puede así disrrumpir la gliceraldehído fosfato deshidrogenasa. El uso medicinal del arsénico data desde la época de Hipócrates quien lo recomendaba para el tratamiento de las úlceras. En la medicina mas moderna (1787) el Dr Thomas Fowler alentaba el uso del arsénico para “la cura de la cefalea periódica y la fiebre remitente”, práctica que continuó hasta el siglo XX con el uso del salvarsan (arsphenamina) en el tratamiento de la sífilis.
La contaminación accidental del vino con arsénico ha sido reportado, pero pequeñas cantidades consumidas de esta manera podrían mas probablemente manifestadas por la sintomatología crónica de la intoxicación por arsénico, tales como la hiperqueratosis y las líneas blancas transversales del lecho ungueal (líneas de Mee), con posible vasospasmo de los vasos que conduce a gangrena de las piernas y pies (blackfoot disease).
La ingestión de grandes cantidades de arsénico puede causar inflamación transmural extensa de la mucosa entérica, severo dolor abdominal, gastroenteritis hemorrágica, y necrosis hepática. La injuria endotelial puede desarrollar, escape capilar, edema pulmonar, hipotensión y shock. Si esos eventos no son fatales, una neuropatía progresiva que puede ser indistinguible del síndrome de Guillain Barré puede aparecer en estos pacientes.
Este escenario debe ser considerado seriamente en la consideración diagnóstica de nuestro paciente.
La colecistitis y la colangitis pueden presentarse ambas con fiebre, dolor abdominal y delirio, particularmente si ocurre perforación y coleperitoneo. La obstrucción del árbol biliar debida a tumor, cálculos, e infección parasitaria son todas plausibles, aunque el tumor y los cálculos son menos probables en un paciente de 32 años. La fiebre amarilla, en raros casos puede dar cuadros similares. La hepatitis fulminante A y B pueden progresar rápidamente al coma y muerte. La ausencia de ictericia en este caso elimina estas posibilidades. Dolor en cuadrante superior derecho puede ser inducido por irritación diafragmática debida a empiema o neumonía de lóbulo inferior. La historia de herida penetrante en el tórax con hemoneumotórax amerita la consideración de reactivación de empiema. El abrupto inicio y severidad del dolor abdominal del paciente, sin embargo, son más consistentes con perforación de víscera hueca abdominal. Dado el intenso consumo de alcohol, una úlcera gástrica o duodenal perforadas evolucionando a peritonitis merecen consideración. Sin embargo, por razones que consideraré a continuación, yo creo que una enfermedad del intestino distal ses mas probable en este caso.
En un análisis del curso clínico de 500 casos no tratados de fiebre tifoidea, Osler reportó dolor abdominal y cuadro peritoneal en 60%. Los síntomas eran causados tanto por complicaciones pleurales como abdominales, incluyendo perforación intestinal, que característicamente resultaban en un súbito inicio de severo dolor abdominal. El dolor era mas a menudo paroxístico en carácter y localizadoa la derecha de la línea media en la región hipogástrica. A medida que la peritonitis se generalizaba, resiración dificultosa, con pulso débil, la facies hipocrática (facies demacrada, pálida, indicando muerte en curso) eran observados. El curso era casi invariablemente fatal. Osler también decribió el desarrollo de una parálisis ascendente (que él llamó poliomielitis y que podrian caracterizar al síndrome de Guillain Barré) como complicación de la infección. Así, la fiebre tifoidea no tratada complicada por perforación intestinal puede explicar la fiebre continua y el dolor abdominal severo de este paciente, así como la muerte reciente de su amante debida a enfermedad febril (una misma fuente de infección) con un trastorno neurológico progresivo (un síndrome de Guillain Barré) responsable de la debilidad generalizada, coma y muerte.
Cualquier infección no tratada del tracto gastrointestinal complicado por perforación intestinal con peritonitis puede explicar el cuadro clínico de nuestro paciente.
La infección por Campilobacter jejuni puede evolucionar a la perforación intestinal, aunque no frecuentemente, y está fuertemente asociado al desarrollo de síndrome de Gillain Barré. Sin embargo, una característica de la infección por C. jejuni es la diarrea que no estaba presente en esta paciente. La diarrea no es un síntoma común en pacientes con fiebre tifoidea y en algunos estudios ha sido reportada en menos del 50% de los pacientes.
El paciente era nativo del norte de Grecia y había tenido una enfermedad caracterizada por fiebre y fatiga. La malariaes, o era una enfermedad endémica en esta área. Aunque el dolor abdominal agudo no es un elemento característico de la infección por Plasmodium falciparum, puede ocurrir. Esta forma clínica con dolor abdominal fue llamada “malaria álgida” por Osler, es debida a isquemia intestinal debida a trombosis de las arterias mesentéricas. La malaria cerebral sobreimpuesta puede mimetizar el cuadro de deterioro neurológico de nuestro paciente. Sin un detallado cuadro de la evolución térmica así como de análisis de laboratorio, frotis sangre periférica, no es fácil diferenciar entre malaria y fiebre entérica. Sin embargo el dolor abdominal es mucho mas común en pacientes con fiebre tifoidea que en pacientes con malaria.
La brucelosis, también conocida como fiebre de Malta, es otra enfermedad encontrada en el Mediterráneo que requiere una breve consideración. En un estudio de 109 pacientes soldados previamente sanos hospitalizados con fiebre de Malta, Bruce reportó un resultado fatal en solo 4 casos. El dolor abdominal no era un elemento característico de la enfermedad, ni, evidentemente tampoco lo fue la muerte, aun en aquellos que no recibieron tratamiento antibiótico específico.
Como, entonces, podemos encontrar sentido a este caso? Porqué hay información tan limitada y carencia de un examen físico mas detallado. Porque este paciente recibió una atención médica tan deficitaria? Como interpretar el misterioso estado de falta de descomposición post mortem descripto específicamente en la histroria clínica?. Este paciente recibió muy poco o nada de lo que hoy conocemos como terapia médica moderna. Yo creo que eso se debió a que debido a la época en que se produjo la historia, tales cuidados no estaban disponibles porque no existia. Quien viajó extensamente por razones bélicas a través de Asia menor, el Medio Este y la India? Que persona perdió a su padre asesinado y murió a los 32 años? La respuesta es por supuesto,Alejandro Magno.
Que le ocurrió a este gran hombre, y que fue lo que hizo que su cuerpo no entrara en descomposición varios días después de la muerte?. Es probable que la deificación de Alejandro por aquellos que lo sobrevivieron resultara en una leyenda de incorruptibilidad física. Sin embargo, hay un elemento científico que explica el hecho y da popr tierra con el mito. Si la parálisis ascendente durante el curso de una enfermedad febril fatal (presumiblemente fiebre tifoidea), esta parálisis puede haber dado la impresión de muerte antes de que esta ocurriera
Diagnóstico del Dr. David W. OldachEnteritis por Salmonella typhi complicada por perforación intestinal y parálisis ascendente.
Discusión históricaDr. Eugene N. Borza:
De acuerdo a la historia antigua, cuando la noticia de la muerte de Alejandro llegó a Atenas, un prominente orador exclamó en una asamblea, “Que? Alejandro muerto? Imposible! El mundo presenciando la descomposición de su cadáver!” Esta es una bella sinopsis de lo que fue considerada la mas grande historia vivida por un mortal. Esta leyenda de Alejandro ha persistido como tema desde el arte, el folclore y la historia desde Europa hasta Asia. Pocos detalles reflejan la importancia de este personaje: a los 18 años de edad, Alejandro era un comandante militar consumado, a los 20, era rey de Macedonia; a los 22 cruzó Europa y llegó a Asia. A los 26 forzó la capitulación del más grande imperio que el mundo haya visto. A los 30 alcanzó los l´mitis del mundo conocido (desde la perspectiva europea) en la frontera con India y había muerto antes de su cumpleaños n° 33.
Cualquier explicación de la muerte de Alejandro es complicada por la mala calidad de la información y la disparidad intelectual de los escritores que son fuente de información. El mas valioso y mas cercano a la época de Alejandro de estos autores es Diodorus de Sicilia, que da cuenta trescientos años después de su muerte sobre aspectos de la misma, en “Historical Library”. L a mejor historia desde el punto de vista de la narración es el “Anabasis of Alexander” de Arrian, escrito doscientos años mas tarde. Muchos autores escribieron sobre Alejandro en el período entre su muerte, ocurrida el 10 de Junio de 323 AC y el principio del imperio Romano, pero desgraciadamente poco de ese material ha sobrevivido.
Alejandro se convirtió en una legendaria figura después de su muerte. La leyenda surgió en parte debido a que Alejandro fue el tema de ejercicios escolares. Una pregunta tal como la siguiente eran frecuentes en la educación escolar de la antigüedad: “Alejandro llega a Babilonia, y el mago le dice, Alejandro, si entras a Babilonis, jamás saldrás con vida de allí, que hubieran hecho ustedes si hubiesen sido Alejandro?” Los estudiantes eran alentados a escribir ensayos sobre este tema, sabiendo que Alejandro había muerto varios meses después de entrar a la ciudad. Los ensayos después eran debatidos como parte del entrenamiento retórico, elemento importante para quien tuviera aspiraciones posteriores de carreras relacionadas con la vida pública y las leyes. Tales ensayos, se han transformado en clásicos de la literatura sobre Alejandro y la fantasía sobre su enfermedad y sus últimos días de vida aun hoy son leídos.
La información sobre la muerte de Alejandro se ha visto también contaminada por la propaganda. No era infrecuente para autores que escribían historias de personajes impopulares pedir que tuvieran enfermdades con lenta agonía como Alejandro. Por ejemplo, del dictador romano Sulla se dijo que había sido comido vivo por gusanos. Estos personajes eran castigados así después de su muerte por los escritores, de forma que hubiera sido imposible en vida de dichos personajes (Sulla probablemente murió de una hemorragia digestiva masiva de acuerdo a recientes estudios). Es el envenenamiento como expresión final de un complot, la causa de la muerte de Alejandro? Se ha escrito tanto sobre el tema que hubiese sido sorprendente que la versión del envenenamiento no hubiese estado presente. El rey había engendrado miríadas de enemigos, y había maestros en el arte del envenenamiento en Macedonia. Antiguas fuentes relatan la historia de que un veneno fue transportado 1200 millas desde Macedonia hasta Babilonia, para ser colocado en la bebida del rey. La aceptación de la teoría del envenenamiento, tanto por los antiguos como por los modernos escritores resulta en parte de la dificultad de asumir una explicación para la muerte de una persona joven, fuerte y famosa. Si Alejandro hubiese muerto gloriosamente en una batalla, no hubiese sido un problema, pero él murió de una manera lenta y misteriosa.
Que había en el vino de Alejandro? Que vino? De quien era ese vino? Llevaban vino los guerreros en sus expediciones? Las exigencias dictadas limitaban la capacidad de transporte a solo agua. Los guerreros Macedonios viajaban largas extensiones sin consumir vino, pero cuando había disponibilidad (en Europa, Asia Menor, y la Mesopotamia), ellos tomaban alcohol intensamente. Los griegos tradicionalmente mezclaban el vino con agua, pero los Macedonios tomaban su vino (al decir de los propios griegos) de akratos (sin mezclar). Nuestras antiguas fuentes sobre Alejandro, describen grandes encuentros donde se discutían temas (simposios) y donde se tomaba intensamente, y aunque es cierto que Alejandro era un bebedor ocasional de grandes cantidades, es dificultoso saber si su enfermedad provino de la ingesta alcohólica.
Hasta el año 1920, Macedonia era considerada la zona con mayor incidencia de malaria en el mundo no tropical. Hay dos variedades de mosquitos anopheles en Macedonia, la variedad de río y la variedad de pantano. Ambos transmiten la malaria. De esta manera la probabilidad de adquirir malaria persiste todo el año. Las áreas pantanosas desde Tesalónica hasta Macedonia central fueron drenados por obras de ingeniería en los años 1920 a 1930, pero hay evidencias de escritores de la antigüedad que indican que la malaria era endémica hasta recientemente. Varios años antes de su muerte, Alejandro tuvo una enfermedad caracterizada por fiebre. Él estaba en Tarsos en el sudeste de Turquia en ese momento. Allí el se bañó en un río, y posteriormente hizo lo mismo en el río Éufrates pocos días después. Ambas regiones eran endémicas para malaria.
Cualquiera haya sido la naturaleza de la enfermedad de Alejandro, ésta puede haber sido excacerbada o condicionada por el profundo pesar que la muerte de su compañero Hephaestion en el verano de 324 AC le causó. Un autor moderno ha descripto esto así: “La violencia y extravagancia del dolor del rey fue mas allá de lo esperado…”Alejandro estaba desconsolado. Él estuvo apesadumbrado y deprimido por meses, y esta angustia permanente puede haber socavado su estado de salud. Él trató de buscar alivio para este dolor involucrándose en intensas campañas militares locales, hasta que su salud fue declinando en la primavera del 323 AC para morir el 10 de Junio.
El cadáver de Alejandro fue preparado para el entierro y embalsamado en Babilonia.La procesión del funeral en camino hacia Macedonia fue secuestrado y su cuerpo llevado a Alejandria y colocado en un sarcófago de vidrio, donde permaneció expuesto durante los siguientes 550 años. Que ocurrió con el cuerpo de Alejandro después de este período no está claro. En la moderna Alejandria, en la mezquita de Nebi Daniel, hay una cripta subterránea en forma de cruz. Esta es parte de la fundación de una iglesia Cristiana reciente. Hay una leyenda de que la iglesia fue construida sobre el mausoleo de Alejandro, y de acuerdo a diarios y escritos del siglo XIX, y a testimonios de trabajadores de la nueva obra, ellos pudieron ver la cripta de Alejandro. La posibilidad de obtener un permiso de excavación del sitio en busca de los rstos del antiguo rey Macedonio es remota, y la muerte de Alejandro todavía sigue siendo un misterio
Fuente:David W. Oldach, M.D. Robert E. Richard, M.D., Ph.D. University of Maryland School of MedicineBaltimore, MD 21201
Eugene N. Borza, Ph.D. Pennsylvania State UniversityUniversity Park, PA 16802
R. Michael Benitez, M.D. University of Maryland School of MedicineBaltimore, MD 21201
Supported in part by an unrestricted continuing educational grant from Bayer Pharmaceuticals and by a grant from the Department of Veterans Affairs.
This case discussion was originally presented in an open forum sponsored by the University of Maryland and the Baltimore Veterans Affairs Medical Center as part of a series of historical clinicopathological conferences. Others have reviewed the death of Alexander before us, including Coulomb,38 who disputed the malaria theory, Bosworth,1 Ashton and Parkinson,3 Engels,39 and more recently, Sbarounis,40 who suggested a diagnosis of acute pancreatitis. Our case history was based principally on the works of Plutarch and Arrian, and we believe a historical analysis was invaluable in evaluating the strengths and weaknesses of these sources, as well as giving a broader perspective to our medical discussion.
We are indebted to Philip A. Machowiak, M.D., for his creativity in this project and his encouragement and advice in the preparation of the manuscript.
Source Information
University of Maryland School of MedicineBaltimore, MD 21201Pennsylvania State UniversityUniversity Park, PA 16802University of Maryland School of MedicineBaltimore, MD 21201
Address reprint requests to Dr. Benitez at 22 S. Greene St., Rm. S3B06, Baltimore, MD 21201.
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Arrian (Flavius Arrianus). Anabasis of Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1983:VI.10.1-VI.10.4. Arrian states, "Alexander himself was struck, right through the corslet into his chest above the breast, so that, according to Ptolemy, breath as well as blood spouted from the wound." A similar version is found in Plutarch (Lives: Alexander, LXII.4-LXIII.3).
Plutarch. Lives: Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1994:XLIV.3-XLV.3.
Plutarch. Lives: Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1994:XVI.4-XVI.7.
Plutarch. Lives: Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1994:XIX.2-XIX.5. Parmenio wrote to Alexander to warn him about Philip, a physician Parmenio thought had been bribed by Darius to kill Alexander. Philip gave Alexander a potion to "cure" his illness, after which "he fell into a swoon, had scarce any sense or pulse left," but recovered swiftly.
Plutarch. Lives: Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1994:LXXII.1-LXXII.3. According to Plutarch, Hephaestion fell sick with a fever and subsequently "ate a boiled fowl for his dinner, and drank a huge cooler of wine, fell sick, and in a little while died." Arrian relates a similar story (Anabasis of Alexander VII.13.5-VII.13.14), although he states that Hephaestion's illness lasted seven days.
Plutarch. Lives: Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1994:LXXVII.1-LXXVII.5. "His body, although it lay without special care in places that were moist and stifling, showed no sign of such a destructive influence, but remained pure and fresh." Plutarch offers this as evidence that Alexander was not poisoned.
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Correspondencia:To the Editor: Oldach et al. (June 11 issue)1 try to identify the disease that caused the death of Alexander the Great. They conclude that the diagnosis was "Salmonella typhi enteritis, complicated by bowel perforation and ascending paralysis."
The authors fail to mention what any physician who has treated patients with typhoid fever and most old textbooks2,3 and even more recent ones4 assert — namely, that perforation of the intestine in patients with typhoid fever occurs late in the course of the disease, most often during the 3rd week or the beginning of the 4th week (between the 15th and 25th days) or even during convalescence. Necrosis of the intestine is also a pathological finding in the third week. Furthermore, perforation usually occurs near the end of the ileum, according to old autopsy reports.2
Plutarch, in his description of Alexander's last days, specifically denies that he was taken by a sudden pain. Severe malaria, explaining the recurring chills and high fever as well as the final comatose state (cerebral malaria) mentioned by Plutarch, may still be a more accurate guess.
S.D. Moulopoulos, M.D., Sc.D. National University of Athens School of MedicineAthens 10672, Greece
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Wyngaarden JB, Smith LH Jr, eds. Cecil textbook of medicine. 16th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1982.
To the Editor: Oldach et al. present a convincing and enjoyable discussion of the probable cause of Alexander the Great's death. The differential diagnosis could also have included acute schistosomiasis. Schistosoma haematobium is now endemic in the area where Alexander died, and clinical syndromes consistent with chronic S. haematobium infection had been documented for more than a millennium before that time.1 Acute schistosomiasis is most common in natives of temperate areas where the disease is not endemic who travel to areas where it is endemic. As a traveler with a penchant for freshwater bathing and swimming, Alexander could arguably have been exposed to S. haematobium for the first time in the weeks preceding his final illness.
Acute febrile syndromes in association with S. haematobium infection have been well documented, although they are more frequent with infection by other schistosomal species. Symptoms generally include fever, myalgias, diaphoresis, and fatigue and may also include anorexia and pain in the right upper quadrant. These symptoms correspond fairly closely to the clinical presentation described by Oldach et al. Egg deposition in the central nervous system has been documented, and it may result in cerebral or spinal cord disease (including transverse myelitis) with coma and distal weakness.2 Finally, acute schistosomal infection may complicate, as well as resemble, typhoid fever.
Amy J. Behrman, M.D. Robert B. Wilson, M.D., Ph.D. University of Pennsylvania School of MedicinePhiladelphia, PA 19104
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To the Editor: The 32-year-old man described by Oldach et al. was suffering from repeated, self-limiting episodes of acute abdominal pain, precipitated by the consumption of large amounts of alcohol. In addition, he had mental agitation, bouts of high temperature, and rapidly progressing tetraparesis, including respiratory-muscle weakness.1 This clinical evolution suggests the diagnosis of acute porphyria (acute intermittent or variegate porphyria).2,3
Attacks of acute porphyria are triggered by the ingestion of alcohol or by certain medications, and patients typically present with acute abdominal pain, mental symptoms, and autonomic instability (including high fever), with severe polyneuropathy. This predominantly motor polyneuropathy can result in tetraplegia and may lead to respiratory failure.3 Hyponatremia, another complication of acute intermittent porphyria,4 can lead to pontine and extrapontine myelinolysis,5 especially in patients who abuse alcohol. Central pontine myelinolysis may thus have contributed to the tetraparesis, which was so severe that the patient was "unable to speak, and could make only slight movements of his eyes and hands."1
Hans Schnorf, M.D. Rarotonga HospitalRarotonga, Cook Islands
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The authors reply:
To the Editor: Dr. Moulopoulos correctly points out that Alexander's episode of pain in the right upper quadrant, as we reported it, is not universally agreed on. Bosworth's masterly review1 showed how the loss of ancient primary documents led to the 2000-year-old controversy regarding Alexander's death and how competing propaganda interests may have influenced the divergent accounts by contemporary observers. Thus, on reviewing the historical records available at the time, Plutarch,2 Diodorus,3 and Arrian4 noted accounts of severe abdominal pain; Plutarch went on to reject these accounts as fanciful, whereas Diodorus and Arrian did not.
Furthermore, the time course of Alexander's final illness is debated. The most detailed accounts in ancient sources are taken from the Royal Ephemerides, as presented by Plutarch2 and Arrian,4 and these accounts date the beginning of Alexander's final illness to the time of his dinner with Medius. However, Aristobolus (cited by Bosworth) suggests that Alexander already had a raging fever before dining with Medius (the evening of the onset of the disputed abdominal pain). Although we agree with Dr. Moulopoulos that ileal perforation is a complication of typhoid fever that is seen in the later stages of the illness, the ambiguity of the historical record easily accommodates this diagnosis. However, as we discussed in our presentation, cerebral malaria is a leading alternative diagnosis, and we respect Dr. Moulopoulos's opinion in this regard.
Drs. Behrman and Wilson suggest that Alexander died of Katayama fever. Although we believe that death due to acute schistosomal infection is far less likely than death due to typhoid, their argument is plausible.
Finally, Dr. Schnorf reminds us, in a creative tour de force, of the manifestations of acute intermittent porphyria, including the association of acute episodes with alcohol consumption, polyneuropathy, and possibly pontine myelinolysis. Bravo! Although we are troubled by the absence of a history of such episodes, this remains an intriguing hypothesis.
Alexander's death remains mysterious, shrouded in legend and myth, yet an enduring subject of fascination. We are delighted to have had the opportunity to share our views and to consider others.
David W. Oldach, M.D. R. Michael Benitez, M.D. University of Maryland School of MedicineBaltimore, MD 21201
ReferencesBosworth AB. The death of Alexander the Great: rumour and propaganda. Classical Q 1971;21:112-36.
Plutarch. Lives: Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1994:431-3.
Diodorus Siculus. Historical library. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1954:17.117.1.
Arrian (Flavius Arrianus). Anabasis of Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1983:289-97.
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