Resumen de las estrategias diagnósticas para médicos no especializados y profesionales de la salud
La hipercalcemia es un hallazgo común en atención primaria, como así en el departamento de emergencias y pacientes hospitalizados. Las dos causas más comunes son el hiperparatiroidismo primario y las neoplasias, los que en conjunto son responsables de casi el 90% de todos los casos. El 10% restante representa un grupo importante y por lo tanto crea la necesidad de considerar otros trastornos que se acompañan de hipercalcemia.
La hipercalcemia es un hallazgo común en atención primaria, como así en el departamento de emergencias y pacientes hospitalizados. Las dos causas más comunes son el hiperparatiroidismo primario y las neoplasias, los que en conjunto son responsables de casi el 90% de todos los casos. El 10% restante representa un grupo importante y por lo tanto crea la necesidad de considerar otros trastornos que se acompañan de hipercalcemia.
| Conceptos fundamentales • El hiperparatiroidismo primario y los tumores malignos son las dos causas más comunes de hipercalcemia. • El diagnóstico de hipercalcemia se hace cuando la calcemia corregida está dos desviaciones estándar por encima de la media de los valores hallados en las personas con calcemias normales, en al menos dos muestras separadas al menos por 1 semana, durante un período de tres meses. • La presencia de niveles séricos de PTH elevados o no suprimidos adecuadamente debe despertar la sospecha de hipercalcemia de origen paratiroideo. • La hipercalcemia leve generalmente está causada por el hiperparatiroidismo primario, cuyo tratamiento es la cirugía; los pacientes ≥50 años con calcemia <0,25 mmol/L (1 mg/dl) por encima del límite superior normal y sin daño de órgano blanco pueden estar bajo seguimiento conservador. El tratamiento con un agente calcimimético, el cinacalcet, es una opción en casos seleccionados. • La hipercalcemia grave requiere la hospitalización y el tratamiento con hidratación intravenosa intensiva y bifosfonatos, junto con el tratamiento de la enfermedad de base. |
¿Cuál es la definición de hipercalcemia?
La hipercalcemia se diagnostica cuando la calcemia está dfos desviaciones estándar por encima de la media de los valores hallados en la población con calcemia normal, en al menos dos muestras separadas por al menos 1 semana, en un período de 3 meses.
La calcemia total en los adultos oscila entre 8,6 y 10,4 mg/dl; 4,3-5,2 mEq/l). Aproximadamente el 45% del calcio en la sangre está unido a las proteínas plasmáticas, en particular a la albúmina, y cerca del 10% a aniones como el fosfato y el citrato; el calcio libre o ionizado (valores normales 6,8-5,32 mg/dl) representa casi el 45% del calcio total.
Aunque la fracción de calcio ionizado es la única que realmente está disponible para los procesos de activación celular, el más usado en la práctica clínica es el calcio sérico total. Sin embargo, cuando la concentración sérica de proteínas fluctúa, el nivel de calcio sérico varía, mientras que el calcio ionizado permanece estable. Por lo tanto, la calcemia total se puede calcular mediante la siguiente fórmula: concentración de calcio total (mmol/L) + 0,02 (40−concentración de albúmina sérica en g/l).
La hipercalcemia se diagnostica cuando la calcemia está dfos desviaciones estándar por encima de la media de los valores hallados en la población con calcemia normal, en al menos dos muestras separadas por al menos 1 semana, en un período de 3 meses.
La calcemia total en los adultos oscila entre 8,6 y 10,4 mg/dl; 4,3-5,2 mEq/l). Aproximadamente el 45% del calcio en la sangre está unido a las proteínas plasmáticas, en particular a la albúmina, y cerca del 10% a aniones como el fosfato y el citrato; el calcio libre o ionizado (valores normales 6,8-5,32 mg/dl) representa casi el 45% del calcio total.
Aunque la fracción de calcio ionizado es la única que realmente está disponible para los procesos de activación celular, el más usado en la práctica clínica es el calcio sérico total. Sin embargo, cuando la concentración sérica de proteínas fluctúa, el nivel de calcio sérico varía, mientras que el calcio ionizado permanece estable. Por lo tanto, la calcemia total se puede calcular mediante la siguiente fórmula: concentración de calcio total (mmol/L) + 0,02 (40−concentración de albúmina sérica en g/l).
Los cambios en el pH sanguíneo alteran la constante de equilibrio del complejo albúmina-calcio ionizado; la acidosis reduce la unión y la alcalosis la favorece. Ante la sospecha de cambios en las concentraciones de las proteínas séricas o el pH se recomienda medir el calcio ionizado, para determinar la calcemia fisiológica.
¿Qué es la prevalencia de la hipercalcemia?
El hiperparatiroidismo primario es un trastorno endocrino relativamente común, con una prevalencia estimada de 1-7 casos/1.000 adultos, y se considera la causa más común de hipercalcemia, afectando predominantemente a los ancianos ((≥65 años) y a las mujeres (2-3 veces más frecuentemente que a los hombres).
¿Qué es la prevalencia de la hipercalcemia?
El hiperparatiroidismo primario es un trastorno endocrino relativamente común, con una prevalencia estimada de 1-7 casos/1.000 adultos, y se considera la causa más común de hipercalcemia, afectando predominantemente a los ancianos ((≥65 años) y a las mujeres (2-3 veces más frecuentemente que a los hombres).
La incidencia de hiperparatiroidismo primario está poco definida, la evidencia en el Reino Unido y los EE. UU. muestra un amplio rango, desde 0,41 a 21,6 casos/100.000 personas, anualmente. Esta variación surge de la heterogeneidad de los métodos de detección, la definición de los casos y la población estudiada, como así de las fluctuaciones anuales explicables de la incidencia in, dentro de la misma población.
Los datos sobre la prevalencia y la incidencia de la hipercalcemia por otras causas son escasos. Se estima que en EE. UU. la hipercalcemia asociada a malignidad afecta al 2,7% de las personas con cáncer. Los datos en los niños con cáncer indican un frecuencia asociada de hipercalcemia (0,5-1%).
¿Cuáles son las causas de hipercalcemia?
Los mecanismos asociados a la hipercalcemia se dividen en los mediados por la parathormona (PTH) y los mediados por otras hormonas.
Los datos sobre la prevalencia y la incidencia de la hipercalcemia por otras causas son escasos. Se estima que en EE. UU. la hipercalcemia asociada a malignidad afecta al 2,7% de las personas con cáncer. Los datos en los niños con cáncer indican un frecuencia asociada de hipercalcemia (0,5-1%).
¿Cuáles son las causas de hipercalcemia?
Los mecanismos asociados a la hipercalcemia se dividen en los mediados por la parathormona (PTH) y los mediados por otras hormonas.
| Causas comunes de hipercalcemia |
| Mediadas por la PTH • Esporádica (adenoma, hiperplasia o carcinoma) • Familiar (neoplasia endocrina múltiple 1, 2a, o 4, síndrome de hiperparatiroidismo por tumor mandibular, hiperparatiroidismo familiar aislado, hipercalcemia hipocalciúrica familiar) • PTH ectópica en el cáncer (raro) • Hiperparatiroidismo "terciario". |
| Malignidad • Hipercalcemia humoral por malignidad (PTH relacionada con proteína) • Osteólisis local (citocinas, quimiocinas, PTH relacionada con proteínas) • PTH ectópica en el cáncer (raro). • Hipercalcemia relacionada con calcitriol |
| Relacionadas con la vitamina D • Enfermedad granulomatosa (por ej., sarcoidosis, tuberculosis, beriliosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis, lepra, enfermedad inflamatoria intestinal, granulomas por cuerpo extraño). •Iintoxicación por vitamina D (suplementos de vitamina D, metabolitos o análogos). |
| Trastornos endócrinos • Tirotoxicosis. • Insuficiencia suprarrenal. • Feocromocitoma. • VIPoma (Síndrome de Verner-Morrison). |
| Fármacos • Diuréticos tiazídicos. • Litio. • Síndrome alcalino-lácteo (calcio y antiácidos). • Vitamina A. • PTH. |
| Otros • Coexistencia de malignidad e hiperparatiroidismo primario. • Inmovilización. • Insuficiencia renal aguda. • Insuficiencia renal crónica; tratados con calcio y calcitriol o análogos de la vitamina D. • Trasplante renal. |
Hipercalcemia mediada por la parathormona
Las causas de hipercalcemia relacionadas con las paratiroides son el hiperparatiroidismo primario (incluyendo diversas formas genéticas) y terciario. La PTH es el principal regulador de la homeostasis cálcica. El aumento primario de la secreción altera la regulación del calcio sérico actuando sobre diferentes órganos blanco (hueso, riñón, intestino).
Una forma genética particular está representada por la hipercalcemia hipocalciúrica benigna familiar. Este trastorno proviene de la alteración de la función del receptor sensible al calcio y a la menor sensibilidad al incremento del calcio extracelular; esto último determina el deterioro de la supresión de la PTH por las células paratiroideas llevando a la absorción continua del calcio por los túbulos renales. En consecuencia, estas personas desarrollan hipocalciuria, con mayor absorción tubular de calcio por la PTH.
La hipercalcemia inducida por litio podría ser considerada una forma reversible de hipercalcemia mediada por la PTH. El litio puede estimular directamente la secreción de PTH y aumentar la absorción renal de calcio; estos efectos pueden revertir luego de la suspensión del fármaco.
Las causas de hipercalcemia relacionadas con las paratiroides son el hiperparatiroidismo primario (incluyendo diversas formas genéticas) y terciario. La PTH es el principal regulador de la homeostasis cálcica. El aumento primario de la secreción altera la regulación del calcio sérico actuando sobre diferentes órganos blanco (hueso, riñón, intestino).Una forma genética particular está representada por la hipercalcemia hipocalciúrica benigna familiar. Este trastorno proviene de la alteración de la función del receptor sensible al calcio y a la menor sensibilidad al incremento del calcio extracelular; esto último determina el deterioro de la supresión de la PTH por las células paratiroideas llevando a la absorción continua del calcio por los túbulos renales. En consecuencia, estas personas desarrollan hipocalciuria, con mayor absorción tubular de calcio por la PTH.
La hipercalcemia inducida por litio podría ser considerada una forma reversible de hipercalcemia mediada por la PTH. El litio puede estimular directamente la secreción de PTH y aumentar la absorción renal de calcio; estos efectos pueden revertir luego de la suspensión del fármaco.
Hipercalcemia no mediada por la hormona paratiroidea
La hipercalcemia de origen no paratiroideo está mayormente relacionada con la producción de PTH relacionada con mediadores como las proteínas, el calcitriol o las citocinas.
Hipercalcemia relacionada con malignidad
La hipercalcemia de origen no paratiroideo está mayormente relacionada con la producción de PTH relacionada con mediadores como las proteínas, el calcitriol o las citocinas.
Hipercalcemia relacionada con malignidad
Lla hipercalcemia humoral de la malignidad es un síndrome paraneoplásico resultante de la secreción tumoral de la proteína relacionada con la PTH. Aunque cualquier tipo de neoplasia puede ocasionar el síndrome de hipercalcemia humoral asociada a malignidad, los más comúnmente implicados son los carcinomas escamosos. La hipercalcemia puede deberse a la osteólisis local, que en general se observa en los cánceres hematológicos.
El mecanismo fundamental para el desarrollo de la hipercalcemia asociada con algunas formas de malignidad y enfermedades granulomatosas es el exceso de producción de calcitriol. Las células malignas y los granulomas pueden expresar un exceso de 1α hidroxilasa y aumentar la conversión del calcidiol a la forma activa de la vitamina D, el calcitriol, lo que lleva a un aumento de la absorción intestinal de calcio, hipercalciuria e hipercalcemia. Por último, el hiperparatiroidismo ectópico auténtico es una causa poco frecuente de hipercalcemia, con pocos casos descritos en la literatura.
Diuréticos tiazídicos
Diuréticos tiazídicos
Las tiazidas son fármacos de uso frecuente y pueden aumentar la reabsorción renal de calcio, provocando hipocalciuria y, finalmente, hipercalcemia. Casi el 8% de las personas desarrollan hipercalcemia mientras toman tiazidas.
Trastornos endocrinos
Trastornos endocrinos
La hipercalcemia es relativamente común en las personas con hipertiroidismo y probablemente está relacionada con el aumento del ligando RANK mediado por la resorción ósea, estimulado por un exceso de hormonas tiroideas. En los pacientes con feocromocitoma en el contexto de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2, la hipercalcemia puede estar sostenida por elhiperparatiroidismo primario.
Se han encontrado algunos feocromocitomas que segregan la proteína relacionada con la PTH o que estimulan directamente la resorción ósea. La hipercalcemia no es un hallazgo común en la crisis de Addison pero podría ocurrir asociada al trastorno subyacente, como la tuberculosis; la reducción del volumen de líquido extracelular asociado a la hiperalbuminemia relativa puede conducir a la hipercalcemia facticia.
Insuficiencia renal aguda y rabdomiólisis
Insuficiencia renal aguda y rabdomiólisis
Los pacientes con insuficiencia renal aguda asociada a la rabdomiólisis pueden desarrollar hipercalcemia. Esta hipercalcemia está relacionada con el hiperparatiroidismo secundario grave, en la fase aguda, oligúrica─el efecto de la PTH sobre el hueso junto con la liberación de fosfato de calcio en los tejidos blandos durante la primera fase hipocalcémica e hiperfosfatémica.
El uso de calcio, calcitriol o suplementos de análogos de la vitamina D en los pacientes con nefropatía terminal o sometidos a diálisis puede causar hipercalcemia; en este contexto, la hipercalcemia puede también ocurrir asociada al hiperparatiroidismo terciario. Por último, la hipercalcemia puede observarse luego del trasplante renal.
Hipercalcemia por inmovilización
Hipercalcemia por inmovilización
Proviene de la supresión de la formación ósea y el aumento de la resorción ósea, con la consiguiente pérdida de calcio esquelético e hipercalcemia. La hipercalcemia por inmovilización suele observarse cuando hay una causa concomitante de recambio óseo elevado, como en las personas jóvenes. Sin embargo, los datos de estudios de observación y retrospectivos indican que la hipercalcemia puede aparecer en casos de inmovilización prolongada por diferentes causas, como la enfermedad d Parkinson o la internación prolongada en terapia intensiva de grandes quemados.
Hipercalcemia relacionada con malignidad
La aparición de hipercalcemia junto con síntomas sistémicos (por ej., fiebre, adelgazamiento, anorexia, empeoramiento del malestar) o comienzo rápido de la hipercalcemia debe hacer sospechar una neoplasia. En particular, si la hipercalcemia se acompaña de niveles séricos de PTH muy disminuidos o indetectables. La hipercalcemia suele ser un hallazgo tardío en las neoplasias y por lo tanto cuando se detecta ya se ha arribado al diagnóstico de neoplasia. Si se desconoce la neoplasia primaria, es importante hacer el diagnóstico diferencial, ya que la hipercalcemia representa un factor pronóstico negativo en las personas con cáncer.
Se debe hacer el examen físico (ganglios linfáticos, recto, mamas, ginecológico y otorrinolaringológico), de laboratorio (hemograma, análisis bioquímicos, marcadores séricos) e imágenes (tórax, abdomen y pelvis). Se recomienda hacer la inmunoelectroforesis del suero y la orina, mientras que en casos seleccionados podría ser útil medir la proteína relacionada con la PTH y el calcitriol (si es posible).
Hipercalcemia relacionada con malignidad
La aparición de hipercalcemia junto con síntomas sistémicos (por ej., fiebre, adelgazamiento, anorexia, empeoramiento del malestar) o comienzo rápido de la hipercalcemia debe hacer sospechar una neoplasia. En particular, si la hipercalcemia se acompaña de niveles séricos de PTH muy disminuidos o indetectables. La hipercalcemia suele ser un hallazgo tardío en las neoplasias y por lo tanto cuando se detecta ya se ha arribado al diagnóstico de neoplasia. Si se desconoce la neoplasia primaria, es importante hacer el diagnóstico diferencial, ya que la hipercalcemia representa un factor pronóstico negativo en las personas con cáncer.
Se debe hacer el examen físico (ganglios linfáticos, recto, mamas, ginecológico y otorrinolaringológico), de laboratorio (hemograma, análisis bioquímicos, marcadores séricos) e imágenes (tórax, abdomen y pelvis). Se recomienda hacer la inmunoelectroforesis del suero y la orina, mientras que en casos seleccionados podría ser útil medir la proteína relacionada con la PTH y el calcitriol (si es posible).
El hallazgo de un nivel aumentado de proteína relacionada con la PTH implica la necesidad de investigar la presencia de tumores sólidos (los más comunes: pulmón, esófago, piel, cervix, mama y riñón). Comúnmente, los niveles elevados de calcitriol se asocian con trastornos linfoproliferativos y granulomatosos. En este contexto, si la PTH y la proteína relacionada con la PTH están suprimidas, se debe considerar ese diagnóstico, aun si el nivel de calcitriol es normal. La producción de la forma activa de la vitamina D no está más sujeta a la regulación de la PTH o proteína relacionada con la PTH, sino más bien en esas condiciones está impulsada principalmente por la enfermedad subyacente.
Crisis paratirotóxica
Aunque la hipercalcemia aguda grave se asocia sobre todo con la malignidad, la medición de los niveles de PTH tiene un papel clave en la exclusión de la crisis paratirotóxica, la cual se ha descrito asociada al carcinoma de paratiroides. La presentación clínica es grave y los pacientes requieren ser hospitalizados. La crisis paratirotóxica se acompaña de depleción grave de volumen, coma, insuficiencia cardíaca y dolor abdominal, a veces imitando al abdomen agudo.
La actividad hipertiroidea puede estar asociada con hipercalcemia y niveles séricos de PTH suprimidos. Por lo tanto, es necesario evaluar la función tiroidea. Comúnmente, los mediadores de la hipercalcemia están suprimidos en la hipercalcemia por inmovilización; a menudo, los niveles de fósforo sérico están elevados, lo que ayuda a diferenciar los casos de hiperparatiroidismo primario, en el que los niveles de fósforo están típicamente bajos.
La hipercalcemia asociada a la supresión de la PTH, la proteína asociada a la PTH normal y los niveles del calcitriol sérico normales o elevados despiertan una fuerte sospecha de enfermedades mediadas por el calcitriol; sin embargo, se deberían tener en cuenta otros diagnósticos posibles. También se deben medir los niveles de calcidiol, en particular en aquellos cuya presentación clínica no sugiere la presencia de malignidad.
Los informes de casos clínicos indican que, aunque es inusual, se debe excluir la toxicidad por vitamina D, en particular cuando se consumen dosis elevadas de vitamina D exógena. Se debe investigar el mal uso de dosis elevadas de vitamina D (dosificación diaria en lugar de semanal o mensual) CLINICAL REVIEW
Diuréticos tiazídicos
En los pacientes que eran hipercalcémicos mientras tomaban tiazidas es necesario evaluar la calcemia y los niveles de PTH por lo menos 3 semanas después de la suspensión del fármaco. En un estudio basado en la población, cerca de dos tercios de los pacientes que suspendieron el diurético tiazídico continuaron presentando hipercalcemia, lo que sugiere que el hiperparatiroidismo primario es común en aquellos que desarrollan hipercalcemia mientras toman tiazidas.
¿Cómo se debe investigar la hipercalcemia en atención primaria?
El objetivo principal en el diagnóstico diferencial de la hipercalcemia es determinar el mecanismo subyacente.
La historia clínica debe centrarse en el uso de suplementos y medicamentos que puedan causar hipercalcemia y, los antecedentes familiares, con el objetivo de identificar las posibles formas genéticas de hiperparatiroidismo primario. Los médicos deben evaluar cuidadosamente la gravedad de la presentación clínica, el grado de hipercalcemia y el momento en que se ha desarrollado la enfermedad.
Crisis paratirotóxica
Aunque la hipercalcemia aguda grave se asocia sobre todo con la malignidad, la medición de los niveles de PTH tiene un papel clave en la exclusión de la crisis paratirotóxica, la cual se ha descrito asociada al carcinoma de paratiroides. La presentación clínica es grave y los pacientes requieren ser hospitalizados. La crisis paratirotóxica se acompaña de depleción grave de volumen, coma, insuficiencia cardíaca y dolor abdominal, a veces imitando al abdomen agudo.
La actividad hipertiroidea puede estar asociada con hipercalcemia y niveles séricos de PTH suprimidos. Por lo tanto, es necesario evaluar la función tiroidea. Comúnmente, los mediadores de la hipercalcemia están suprimidos en la hipercalcemia por inmovilización; a menudo, los niveles de fósforo sérico están elevados, lo que ayuda a diferenciar los casos de hiperparatiroidismo primario, en el que los niveles de fósforo están típicamente bajos.
La hipercalcemia asociada a la supresión de la PTH, la proteína asociada a la PTH normal y los niveles del calcitriol sérico normales o elevados despiertan una fuerte sospecha de enfermedades mediadas por el calcitriol; sin embargo, se deberían tener en cuenta otros diagnósticos posibles. También se deben medir los niveles de calcidiol, en particular en aquellos cuya presentación clínica no sugiere la presencia de malignidad.
Los informes de casos clínicos indican que, aunque es inusual, se debe excluir la toxicidad por vitamina D, en particular cuando se consumen dosis elevadas de vitamina D exógena. Se debe investigar el mal uso de dosis elevadas de vitamina D (dosificación diaria en lugar de semanal o mensual) CLINICAL REVIEW
Diuréticos tiazídicos
En los pacientes que eran hipercalcémicos mientras tomaban tiazidas es necesario evaluar la calcemia y los niveles de PTH por lo menos 3 semanas después de la suspensión del fármaco. En un estudio basado en la población, cerca de dos tercios de los pacientes que suspendieron el diurético tiazídico continuaron presentando hipercalcemia, lo que sugiere que el hiperparatiroidismo primario es común en aquellos que desarrollan hipercalcemia mientras toman tiazidas.
¿Cómo se debe investigar la hipercalcemia en atención primaria?
El objetivo principal en el diagnóstico diferencial de la hipercalcemia es determinar el mecanismo subyacente.
La historia clínica debe centrarse en el uso de suplementos y medicamentos que puedan causar hipercalcemia y, los antecedentes familiares, con el objetivo de identificar las posibles formas genéticas de hiperparatiroidismo primario. Los médicos deben evaluar cuidadosamente la gravedad de la presentación clínica, el grado de hipercalcemia y el momento en que se ha desarrollado la enfermedad.
Es clínicamente relevante distinguir a aquellas personas con hipercalcemia leve de los casos con formas más graves, ya que podría ayudar al diagnóstico y orientar las investigaciones futuras. Es importante destacar que los síntomas asociados a la hipercalcemia crónica están relacionados con las formas graves─en general, los pacientes con hipercalcemia leve crónica son asintomáticos.
Contrariamente a lo que se observa en los pacientes hospitalizados, en el ámbito ambulatorio la hipercalcemia más comúnmente se debe al hiperparatiroidismo primario. En este contexto, el hallazgo de hipercalcemia leve preexistente puede sugerir el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario. Sin embargo, hallar un aumento leve de la calcemia dentro de los análisis bioquímicos de rutina en personas asintomáticas también es un hallazgo común. La evaluación de los "pacientes ambulatorios" con hipercalcemia suele hacerse por etapas.
En la evaluación del laboratorio, primero hay que confirmar la hipercalcemia, repitiendo la medición de la calcemia y corriendo la calcemia en función del nivel de albúmina, o midiendo el nivel calcio sérico ionizado, siempre que esté disponible.
La función renal también debe ser evaluada. Para medir el nivel de PTH se deben utilizar los ensayos inmunorradiométricos de segunda o tercera generación ya que se ha demostrado que se realizan de manera similar y mejor que los ensayos de primera generación, con una sensibilidad para el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario que oscila entre el 88% y el 97%. Por lo tanto, la confirmación de una hipercalcemia asociada a una concentración de PTH no suprimida o normal sugiere el diagnóstico presuntivo de hiperparatiroidismo primario.
Se evaluará el estado de la vitamina D ya que los niveles bajos de calcitriol sérico son muy frecuentes en las personas con hiperparatiroidismo primario y se han asociado con muchos resultados negativos en los estudios de sección transversal. En presencia de hipovitaminosis D, la mayoría de las guías nuevas sugieren la administración cuidadosa de dosis suplementarias de vitamina D. Sin embargo, dado que no hay datos de grandes ensayos controlados aleatorizados disponibles, no hay ninguna recomendación específica sobre la dosis y el régimen de administración de esa vitamina. En estos pacientes, el objetivo terapéutico es lograr niveles séricos de 50 y 75 nmol/l.
Para descartar la hipercalcemia hipocalciúrica familiar, otra causa posible de hipercalcemia asociada a niveles elevados o no suprimidos de de PTH, es necesario confirmar el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario. Para calcular el cociente calcio-clearence de creatinina se debe determinar el calcio y la creatinina en orina de 24 horas. Como es posible que la excreción de calcio esté disminuida por la deficiencia de la vitamina D, la exactitud de esta evaluación implica la necesidad de su reposición en los pacientes deficientes.
Contrariamente a lo que se observa en los pacientes hospitalizados, en el ámbito ambulatorio la hipercalcemia más comúnmente se debe al hiperparatiroidismo primario. En este contexto, el hallazgo de hipercalcemia leve preexistente puede sugerir el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario. Sin embargo, hallar un aumento leve de la calcemia dentro de los análisis bioquímicos de rutina en personas asintomáticas también es un hallazgo común. La evaluación de los "pacientes ambulatorios" con hipercalcemia suele hacerse por etapas.
En la evaluación del laboratorio, primero hay que confirmar la hipercalcemia, repitiendo la medición de la calcemia y corriendo la calcemia en función del nivel de albúmina, o midiendo el nivel calcio sérico ionizado, siempre que esté disponible.
La función renal también debe ser evaluada. Para medir el nivel de PTH se deben utilizar los ensayos inmunorradiométricos de segunda o tercera generación ya que se ha demostrado que se realizan de manera similar y mejor que los ensayos de primera generación, con una sensibilidad para el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario que oscila entre el 88% y el 97%. Por lo tanto, la confirmación de una hipercalcemia asociada a una concentración de PTH no suprimida o normal sugiere el diagnóstico presuntivo de hiperparatiroidismo primario.
Se evaluará el estado de la vitamina D ya que los niveles bajos de calcitriol sérico son muy frecuentes en las personas con hiperparatiroidismo primario y se han asociado con muchos resultados negativos en los estudios de sección transversal. En presencia de hipovitaminosis D, la mayoría de las guías nuevas sugieren la administración cuidadosa de dosis suplementarias de vitamina D. Sin embargo, dado que no hay datos de grandes ensayos controlados aleatorizados disponibles, no hay ninguna recomendación específica sobre la dosis y el régimen de administración de esa vitamina. En estos pacientes, el objetivo terapéutico es lograr niveles séricos de 50 y 75 nmol/l.
Para descartar la hipercalcemia hipocalciúrica familiar, otra causa posible de hipercalcemia asociada a niveles elevados o no suprimidos de de PTH, es necesario confirmar el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario. Para calcular el cociente calcio-clearence de creatinina se debe determinar el calcio y la creatinina en orina de 24 horas. Como es posible que la excreción de calcio esté disminuida por la deficiencia de la vitamina D, la exactitud de esta evaluación implica la necesidad de su reposición en los pacientes deficientes.
La depuración del calcio en relación con la creatinina <0,01 es fuertemente indicativa de hipocalciúrica familiar hipercalcémica y requiere evaluar los antecedentes familiares de hipercalcemia y, finalmente, determinar la calcemia en los miembros de la familia. El magnesio sérico podría ser útil para el diagnóstico diferencial de la hipercalcemia hipocalciúrica familiar, ya que en esta condición, el magnesio está típicamente en el valor superior del rango normal o levemente aumentado. Para confirmar el diagnóstico son útiles las pruebas genéticas.
¿Cómo se trata la hipercalcemia?
Para un manejo más eficiente es importante comprender el mecanismo de la hipercalcemia. Independientemente del diagnóstico, todo paciente con hipercalcemia requiere hidratación. El momento y los regímenes de hidratación dependen en gran parte de la gravedad de la hipercalcemia.
Hipercalcemia leve
La hipercalcemia leve (valores no superiores a 0,25 mmol/l por encima del rango normal o <3 mmol/l [12 mg/dl]) está generalmente causada por el hiperparatiroidismo primario. Los adultos ≥50 años con hiperparatiroidismo primario, una calcemia <0,25 mmol/l por encima del límite superior normal y sin daño de órganos blanco pueden seguir bajo control en forma conservadora, es decir, sin intervenciones ni fármacos específicos.
Para un manejo más eficiente es importante comprender el mecanismo de la hipercalcemia. Independientemente del diagnóstico, todo paciente con hipercalcemia requiere hidratación. El momento y los regímenes de hidratación dependen en gran parte de la gravedad de la hipercalcemia.
Hipercalcemia leve
La hipercalcemia leve (valores no superiores a 0,25 mmol/l por encima del rango normal o <3 mmol/l [12 mg/dl]) está generalmente causada por el hiperparatiroidismo primario. Los adultos ≥50 años con hiperparatiroidismo primario, una calcemia <0,25 mmol/l por encima del límite superior normal y sin daño de órganos blanco pueden seguir bajo control en forma conservadora, es decir, sin intervenciones ni fármacos específicos.
Las personas con calcemias >0,25 mmol/l por encima del rango normal, incluso si son asintomáticos, deben ser derivadas al cirujano. Por otra parte, independientemente de los niveles de calcio, las guías más recientes para personas con hiperparatiroidismo primario asintomáticas recomiendan una evaluación más completa de las complicaciones esqueléticas y renales, incluyendo estudios por imágenes.
En los pacientes con hiperparatiroidismo primario, los criterios para la indicación quirúrgica son la afectación esquelética (osteoporosis, determinada mediante la densitometría ósea, fracturas por fragilidad), renal (nefrolitiasis o nefrocalcinosis, clearence de creatinina <60 ml/min o hipercalciuria >10 mmol/día (40 mg/dl) asociada a un riesgo mayor de litiasis) y edad <50 años, incluso cuando los niveles de calcio no son >0,25 mmol/. por encima del rango normal.
En los pacientes con hiperparatiroidismo primario, los criterios para la indicación quirúrgica son la afectación esquelética (osteoporosis, determinada mediante la densitometría ósea, fracturas por fragilidad), renal (nefrolitiasis o nefrocalcinosis, clearence de creatinina <60 ml/min o hipercalciuria >10 mmol/día (40 mg/dl) asociada a un riesgo mayor de litiasis) y edad <50 años, incluso cuando los niveles de calcio no son >0,25 mmol/. por encima del rango normal.
Para quienes rechazan la cirugía o no son candidatos adecuados para el procedimiento quirúrgico, anualmente deben medirse los niveles de calcio sérico y la creatinina; la densitometría ósea se realizará cada 1-2 años junto con el monitoreo de las imágenes renales. Si durante el seguimiento, el aumento de la calcemia es >0,25 mmol/l o hay complicaciones renales o esqueléticas, el paciente debe ser derivado para el tratamiento quirúrgico. Si no se realiza la cirugía, o la misma no ha sido indicada, se debe aconsejar a los pacientes una mayor ingesta de líquidos y evitar medicamentos como los diuréticos tiazídicos, que pueden aumentar la calcemia.
En un estudio de observación prospectivo reciente se ha demostrado que el cinacalcet, un agente calcimimético, es eficaz para reducir los niveles de calcio sérico en las personas con hiperparatiroidismo primario esporádico y familiar, pero no tiene efectos sobre otras características del hiperparatiroidismo, es decir, la densidad mineral ósea primaria y la hipercalciuria. El cinacalcet se administra por vía oral en dosis de 30 a 120 mg/día; generalmente es bien tolerado y como efecto adverso común solo se han descrito náuseas.
En un estudio de observación prospectivo reciente se ha demostrado que el cinacalcet, un agente calcimimético, es eficaz para reducir los niveles de calcio sérico en las personas con hiperparatiroidismo primario esporádico y familiar, pero no tiene efectos sobre otras características del hiperparatiroidismo, es decir, la densidad mineral ósea primaria y la hipercalciuria. El cinacalcet se administra por vía oral en dosis de 30 a 120 mg/día; generalmente es bien tolerado y como efecto adverso común solo se han descrito náuseas.
En 2008, la European Medicines Agency (EMA) y en 2011, la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. aprobaron el uso del cinacalcet en las personas con hiperparatiroidismo primario, con indicaciones específicas. El panel de EMA declaró que el cinacalcet puede ser una opción para los pacientes con indicación de paratiroidectomía basada en los niveles del calcio sérico pero que no son candidatos para la cirugía porque "no es clínicamente apropiada o está contraindicada.” "La FDA aprueba el uso del cinacalcet en el hiperparatiroidismo primario para las personas con hipercalcemia grave que no pueden ser sometidos a la paratiroidectomía.
Hipercalcemia grave
Si la calcemia aumenta moderadamente (3,0 a 3,5 mmol/l [12 a 14 mg/dl]), el tipo de tratamiento y el momento para la administración medicamentosa deben basarse en las manifestaciones clínicas. Las personas con hipercalcemia grave (>3,5 mmol/L) deben ser hospittalizadas; el tratamiento de emergencia incluye la hidratación intravenosa con 3-4 litros/día o bolos de 1-2 litros de solución salina al 0,9% seguido de 200-250 ml/hora de solución salina.
Hipercalcemia grave
Si la calcemia aumenta moderadamente (3,0 a 3,5 mmol/l [12 a 14 mg/dl]), el tipo de tratamiento y el momento para la administración medicamentosa deben basarse en las manifestaciones clínicas. Las personas con hipercalcemia grave (>3,5 mmol/L) deben ser hospittalizadas; el tratamiento de emergencia incluye la hidratación intravenosa con 3-4 litros/día o bolos de 1-2 litros de solución salina al 0,9% seguido de 200-250 ml/hora de solución salina.
Este tratamiento hídrico intensivo se basa en que a menudo las personas con hipercalcemia están gravemente deshidratadas, principalmente debido a la presencia de diabetes insípida nefrogénica secundaria a la hipercalcemia y a la reducción de la ingesta de agua, como resultado final de la anorexia, las náuseas y los vómitos inducidos por la propia hipercalcemia y la enfermedad causante misma, como la neoplasia.
La hidratación solo puede ser eficaz para reducir lentamente los niveles séricos de calcio; sin embargo más comúnmente, éste no es el único tratamiento ya que puede conducir a la sobrecarga de líquidos. Por lo tanto, es necesario tener precaución para evitar la sobrecarga de líquidos en pacientes con enfermedad cardiaca y renal. En estos pacientes es importante evaluar los electrólitos séricos y hacer un control electrocardiográfico durante el tratamiento.
Cuando se administran diuréticos de asa como la furosemida en altas dosis, teóricamente podría aumentar la excreción de calcio y empeorar los trastornos electrolíticos y la depleción de volumen. Por lo tanto, incluso en los pacientes con sobrecarga de volumen, los diuréticos de asa deben ser utilizados con precaución. Una revisión reciente de ensayos controlados aleatorizados, ensayos prospectivos de grupos individuales, revisiones sistemáticas y metaanálisis mostraron poca o ninguna evidencia que avale el uso de diuréticos de asa en las personas con hipercalcemia.
Dado que el principal mecanismo responsable de la hipercalcemia grave es el aumento de la resorción ósea por la activación de los osteoclastos, el tratamiento de elección son losbifosfonatos ya que inhiben la actividad de los osteoclastos. Para el tratamiento de la hipercalcemia por malignidad, la EMA y la FDA han aprobado el pamidronato y el ácido zoledrónico, pues ambos han demostrado su eficacia en los trabajos clínicos.
Cuando se administran diuréticos de asa como la furosemida en altas dosis, teóricamente podría aumentar la excreción de calcio y empeorar los trastornos electrolíticos y la depleción de volumen. Por lo tanto, incluso en los pacientes con sobrecarga de volumen, los diuréticos de asa deben ser utilizados con precaución. Una revisión reciente de ensayos controlados aleatorizados, ensayos prospectivos de grupos individuales, revisiones sistemáticas y metaanálisis mostraron poca o ninguna evidencia que avale el uso de diuréticos de asa en las personas con hipercalcemia.
Dado que el principal mecanismo responsable de la hipercalcemia grave es el aumento de la resorción ósea por la activación de los osteoclastos, el tratamiento de elección son losbifosfonatos ya que inhiben la actividad de los osteoclastos. Para el tratamiento de la hipercalcemia por malignidad, la EMA y la FDA han aprobado el pamidronato y el ácido zoledrónico, pues ambos han demostrado su eficacia en los trabajos clínicos.
Dos estudios aleatorizados controlados de comparación directa del pamidronato con el ácido zoledrónico demostraron que el ácido zoledrónico fue superior al pamidronato, tanto en su eficacia como en la duración de la respuesta. Una sola infusión intravenosa de 4 mg de ácido zoledrónico en 100 ml de solución salina isotónica durante 15 minutos, con una hidratación adecuada, se tradujo en la normalización completa de los niveles de calcio sérico en menos de 3 días, en el 80-100% de los pacientes.
Para controlar la hipercalcemia, el ácido zoledrónico se puede volver a administrar según sea necesario. Los efectos secundarios más comunes han sido transitorios: fiebre, mialgias y reacción en el sitio de la infusión. El ácido zoledrónico está contraindicado en los pacientes con clearence de creatinina <30 ml/min; en esta situación, se debe reducir la dosis de acuerdo al clearence de creatinina.
El ibandronato, un bisfosfonato con menor toxicidad renal, está aprobado por la EMA para el tratamiento de la hipercalcemia relacionada con la malignidad. Como la administración extrahospitalaria de los bifosfonatos intravenosos puede ser un problema, los pacientes con hipercalcemia y malignidad en su etapa final podrían beneficiarse de la administración de clodronato subcutáneo post alta hospitalaria. El clodronato subcutáneo es eficaz y su toxicidad es mínima o nula. Esta forma de tratamiento puede evitar la hospitalización y superar los posibles problemas relacionados con la dificultad del acceso intravenoso.
El ibandronato, un bisfosfonato con menor toxicidad renal, está aprobado por la EMA para el tratamiento de la hipercalcemia relacionada con la malignidad. Como la administración extrahospitalaria de los bifosfonatos intravenosos puede ser un problema, los pacientes con hipercalcemia y malignidad en su etapa final podrían beneficiarse de la administración de clodronato subcutáneo post alta hospitalaria. El clodronato subcutáneo es eficaz y su toxicidad es mínima o nula. Esta forma de tratamiento puede evitar la hospitalización y superar los posibles problemas relacionados con la dificultad del acceso intravenoso.
Aunque se ha demostrado que los bifosfonatos son eficaces para el tratamiento de la hipercalcemia, cuando se necesita una pronta resolución sería útil utilizar un fármaco con un efecto hipocalcémico rápido como la calcitonina. La calcitonina inhibe la resorción ósea y también disminuye la reabsorción tubular renal de calcio. Su inicio de acción ocurre a las 2 horas de ser administrada, pero el efecto es corto, y comúnmente se desarrolla tolerancia al fármaco dentro de los 2 días. Por lo tanto, la calcitonina se utiliza como un tratamiento precoz para la hipercalcemia grave hasta el inicio de los efectos hipocalcémicos de otros medicamentos.
Un solo estudio reciente sobre el daño de la intervención en personas con hipercalcemia persistente por malignidad a pesar del tratamiento intravenoso con bifosfonatos mostró que el denosumab (120 mg por vía subcutánea en los días 1, 8, 15, y 29, y luego cada 4 semanas) bajó la calcemia en el 64% de los pacientes dentro de los 10 días. El denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que se une al ligando RANK e inhibe la maduración, activación y función de los osteoclastos y podría administrarse incluso en los pacientes con un clearence de creatinina <30 ml/min. Se necesitan más ensayos con denosumab antes de que pueda ser recomiendo en términos generales para su uso en personas con hipercalcemia.
La hemodiálisis (así como la diálisis peritoneal) contra un calcio bajo o cero es una opción terapéutica para los casos de falla terapéutica o cuando la calcemia es tan elevada que amenaza la vida; los pacientes que ya están en hemodiálisis o que sufren insuficiencia renal grave pueden beneficiarse con este procedimiento.
Hay que tener en cuenta que en la hipercalcemia por malignidad, el tratamiento de la neoplasia maligna subyacente también reducirá la calcemia. Actualmente, la única cura para la crisis hipercalcémica grave asociada al carcinoma de paratiroides es la extirpación quirúrgica de la lesión. Se señala que esa crisis es una presentación extremadamente rara que requiere la internación hospitalaria de urgencia.
En las personas con hipercalcemia por otras causas, como la intoxicación por vitamina D o los trastornos granulomatosos, se necesita considerar diferentes tratamientos. Dado que en estos casos la causa subyacente es un aumento de la producción de calcidiol, se indican los medicamentos que mejoran el metabolismo de la vitamina D como los glucocorticoides. La prednisona inhibe la 1α hidroxilasa y activa la 24 hidroxilasa, reduciendo así la hipercalcemia; por lo general se administra por vía oral a una dosis de 20-40 mg/día. Los efectos se observan a las 24-72 horas de Iniciado el tratamiento.
Un solo estudio reciente sobre el daño de la intervención en personas con hipercalcemia persistente por malignidad a pesar del tratamiento intravenoso con bifosfonatos mostró que el denosumab (120 mg por vía subcutánea en los días 1, 8, 15, y 29, y luego cada 4 semanas) bajó la calcemia en el 64% de los pacientes dentro de los 10 días. El denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que se une al ligando RANK e inhibe la maduración, activación y función de los osteoclastos y podría administrarse incluso en los pacientes con un clearence de creatinina <30 ml/min. Se necesitan más ensayos con denosumab antes de que pueda ser recomiendo en términos generales para su uso en personas con hipercalcemia.
La hemodiálisis (así como la diálisis peritoneal) contra un calcio bajo o cero es una opción terapéutica para los casos de falla terapéutica o cuando la calcemia es tan elevada que amenaza la vida; los pacientes que ya están en hemodiálisis o que sufren insuficiencia renal grave pueden beneficiarse con este procedimiento.
Hay que tener en cuenta que en la hipercalcemia por malignidad, el tratamiento de la neoplasia maligna subyacente también reducirá la calcemia. Actualmente, la única cura para la crisis hipercalcémica grave asociada al carcinoma de paratiroides es la extirpación quirúrgica de la lesión. Se señala que esa crisis es una presentación extremadamente rara que requiere la internación hospitalaria de urgencia.
En las personas con hipercalcemia por otras causas, como la intoxicación por vitamina D o los trastornos granulomatosos, se necesita considerar diferentes tratamientos. Dado que en estos casos la causa subyacente es un aumento de la producción de calcidiol, se indican los medicamentos que mejoran el metabolismo de la vitamina D como los glucocorticoides. La prednisona inhibe la 1α hidroxilasa y activa la 24 hidroxilasa, reduciendo así la hipercalcemia; por lo general se administra por vía oral a una dosis de 20-40 mg/día. Los efectos se observan a las 24-72 horas de Iniciado el tratamiento.
Preguntas para futuras investigaciones
• ¿Cuál es la epidemiología del hiperparatiroidismo primario y la hipercalcemia por causas no paratiroideas en diferentes situaciones geográficas del mundo?
• ¿Cuál es el nivel seguro de vitamina D sérica para orientar la suplementación en los pacientes con hiperparatiroidismo primario con deficiencia de vitamina D?
• Ensayos controlados aleatorizados para definir el papel y la seguridad del denosumab en el tratamiento de la hipercalcemia grave: ¿podría el denosumab ser un medicamento de segunda línea después del uso de bifosfonatos o un posible tratamiento de mantenimiento de primera línea?
• ¿Cuál es la epidemiología del hiperparatiroidismo primario y la hipercalcemia por causas no paratiroideas en diferentes situaciones geográficas del mundo?
• ¿Cuál es el nivel seguro de vitamina D sérica para orientar la suplementación en los pacientes con hiperparatiroidismo primario con deficiencia de vitamina D?
• Ensayos controlados aleatorizados para definir el papel y la seguridad del denosumab en el tratamiento de la hipercalcemia grave: ¿podría el denosumab ser un medicamento de segunda línea después del uso de bifosfonatos o un posible tratamiento de mantenimiento de primera línea?
| Consejos para no especialistas • El diagnóstico de hipercalcemia se hace cuando la concentración corregida de calcio sérico está 2 desviaciones estándar por encima de la media de los valores hallados en las personas con niveles normales de calcio, en al menos 2 muestras separadas al menos por 1 semana durante un período de 3 meses • La medición de la PTH sérica y la presentación clínica deben evaluarse rápidamente, sobre todo en los estados hipercalcémicos graves. • Las personas con antecedentes de hipercalcemia asintomática leve típicamente tienen diagnóstico de hiperparatiroidismo primario y podrían ser tratadas ambulatoriamente. • Las personas con hipercalcemia grave de reciente comienzo sintomáticas requieren la hospitalización para recibir tratamiento intravenoso y confirmar el diagnóstico. |
Referencias
1 Dalemo S, Eggertsen R, Hjerpe P, et al. Long-term follow-up of patients with elevated serum calcium concentrations in Swedish primary care. Scand J Prim Health Care 2012;30:48-54.
2 Lindner G, Felber R, Schwarz C, et al. Hypercalcemia in the ED: prevalence, etiology, and outcome. Am J Emerg Med 013;31:657-60.
3 National Cancer Institute. PDQ® Hypercalcemia. 2013. www.meb.uni-bonn.de/Cancernet/CDR0000062737.html.
4 Potts JT Jr, Jüppner H. Disorders of the parathyroid gland and calcium homeostasis. In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser S, eds. Harrison’s principles of internal medicine. 18th ed. McGraw-Hill, 2012:3096-120.
5 Yu N, Donnan PT, Murphy MJ, et al. Epidemiology of primary hyperparathyroidism in Tayside, Scotland, UK. Clin Endocrinol 2009;71:485-93.
6 Wermers RA, Khosla S, Atkinson EJ, et al. Incidence of primary hyperparathyroidism in
Rochester, Minnesota, 1993-2001: n update on the changing epidemiology of the disease. J Bone Miner Res 2006;21:171-7.
7 Yeh MW, Ituarte PH, Zhou HC, et al. Incidence and prevalence of primary hyperparathyroidism in a racially mixed population. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1122-9.
8 Gastanaga V, Jain R, Pirolli M, et al. Prevalence of hypercalcemia of malignancy in the United States. Projection methods using oncology electronic health records. Eur J Cancer 2013;49:S302-3.
9 McKay C, Furman WL. Hypercalcemia complicating childhood malignancies. Cancer 1993;72:256-60.
10 Horwitz MJ, Hodak SP, Stewart AF. Non-parathyroid hypercalcemia. In: Rosen CJ, ed.
Primer on the metabolic bone iseases and disorders of mineral metabolism. 8th ed. Wiley-Blackwell, 2013:562-71.
11 Grieff M, Bushinsky DA. Diuretics and disorders of calcium homeostasis. Semin Nephrol
2011;31:535-41. 12 Wermers RA, Kearns AE, Jenkins GD, et al. Incidence and clinical spectrum of thiazide-associated hypercalcemia. m J Med 2007;120:911.e9-15.
13 Kohut B, Rossat J, Raffoul W, et al. Hypercalcaemia and acute renal failure after major
burns: An under-diagnosed ondition. Burns 2010;36:360-6.
14 Sato Y, Honda Y, Iwamoto J, et al. Abnormal bone and calcium metabolism in immobilized Parkinson’s disease patients. Mov Disord 2005;20:1598-603.
15 Carnevale V, Dionisi S, Nofroni I, et al. Potential clinical utility of a new IRMA for parathyroid
hormone in postmenopausal atients with primary hyperparathyroidism. Clin Chem 2004;50:626-31.
16 Eastell R, Brandi ML, Costa AG, et al. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of he fourth international workshop. J Clin EndocrinolMetab 2014;99:3570-9.
17 Marcocci C, Bollerslev J, Khan AA, et al. Medical management of primary hyperparathyroidism: proceedings of he fourth International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3607-18.
18 Minisola S, Romagnoli E, Scillitani A, et al. Hypovitaminosis D in primary hyperparathyroidism: to treat or not to treat? That is the question. J Endocrinol Invest 2014;37:413-4.
19 Streeten EA, Jaimungal S. The differential diagnosis of hypercalcemia. The parathyroids. 3rd ed. Academic Press, 2014:607-16.
20 Minisola S, Romagnoli E, Scarnecchia L, et al. Parathyroid storm: immediate recognition and pathophysiological considerations. Bone 1993;14:703-6.
21 Dionisi S, Minisola S, Pepe J, et al. Concurrent parathyroid adenomas and carcinoma in the setting of multiple endocrine neoplasia type 1: presentation as hypercalcemic crisis. Mayo Clin Proc 2002;77:866-9.
22 Lowe H, Cusano NE, Binkley N, et al. Vitamin D toxicity due to a commonly available “over the counter” remedy from the Dominican Republic. J Clin Endocrinol Metab 2011 ;96:291-5.
23 Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, et al. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3561-9.
24 Silverberg SJ, Clarke BL, Peacock M, et al. Current issues in the presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3580-94.
25 Schwarz P, Body JJ, Cap J, et al. The PRIMARA study: a prospective, descriptive, observational study to review cinacalcet use in patients with primary hyperparathyroidism in clinical practice. Eur J Endocrinol 2014;171:727-35.
26 Minisola S, Romagnoli E, Carnevale V, et al. Acute management of hypercalcemia. In
Bilezikian JP, Marcus R, Levine M, Marcocci, C, Silverberg SJ, Potts J, eds. Parathyroids, basic and clinical concepts. 3rd ed. Academic Press, 2014:617-29.
27 LeGrand SB, Leskuski D, Zama I. Narrative review: furosemide for hypercalcemia: an unproven yet common practice. Ann Intern Med 2008;149:259-63.
28 Kawada K, Minami H, Okabe K, et al. A multicenter and open label clinical trial of zoledronic acid 4 mg in patients with hypercalcemia of malignancy. Jpn J Clin Oncol 2005;35:28-33.
29 Purohit OP, Radstone CR, Anthony C, et al. A randomised double-blind comparison of intravenous pamidronate and clodronate in the hypercalcaemia of malignancy. Br J Cancer 1995;72:1289-93.
30 Major P, Lortholary A, Hon J, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol 2001;19:558-67.
31 Roemer-Bécuwe C, Vigano A, Romano F, et al. Safety of subcutaneous clodronate and efficacy in hypercalcemia of malignancy: a novel route of administration. J Pain Symptom Manage 2003;26:843-8.
32 Reagan P, Pani A, Rosner MH. Approach to diagnosis and treatment of hypercalcemia in a patient with malignancy. Am J Kidney Dis 2014;63:141-7.
33 Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al. Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3144-52.
34 Kindgen-Milles D, Kram R, Kleinekofort W, et al. Treatment of severe hypercalcemia using continuous renal replacement therapy with regionalcitrate anticoagulation. ASAIO J2008;54:442-4.
2 Lindner G, Felber R, Schwarz C, et al. Hypercalcemia in the ED: prevalence, etiology, and outcome. Am J Emerg Med 013;31:657-60.
3 National Cancer Institute. PDQ® Hypercalcemia. 2013. www.meb.uni-bonn.de/Cancernet/CDR0000062737.html.
4 Potts JT Jr, Jüppner H. Disorders of the parathyroid gland and calcium homeostasis. In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser S, eds. Harrison’s principles of internal medicine. 18th ed. McGraw-Hill, 2012:3096-120.
5 Yu N, Donnan PT, Murphy MJ, et al. Epidemiology of primary hyperparathyroidism in Tayside, Scotland, UK. Clin Endocrinol 2009;71:485-93.
6 Wermers RA, Khosla S, Atkinson EJ, et al. Incidence of primary hyperparathyroidism in
Rochester, Minnesota, 1993-2001: n update on the changing epidemiology of the disease. J Bone Miner Res 2006;21:171-7.
7 Yeh MW, Ituarte PH, Zhou HC, et al. Incidence and prevalence of primary hyperparathyroidism in a racially mixed population. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1122-9.
8 Gastanaga V, Jain R, Pirolli M, et al. Prevalence of hypercalcemia of malignancy in the United States. Projection methods using oncology electronic health records. Eur J Cancer 2013;49:S302-3.
9 McKay C, Furman WL. Hypercalcemia complicating childhood malignancies. Cancer 1993;72:256-60.
10 Horwitz MJ, Hodak SP, Stewart AF. Non-parathyroid hypercalcemia. In: Rosen CJ, ed.
Primer on the metabolic bone iseases and disorders of mineral metabolism. 8th ed. Wiley-Blackwell, 2013:562-71.
11 Grieff M, Bushinsky DA. Diuretics and disorders of calcium homeostasis. Semin Nephrol
2011;31:535-41. 12 Wermers RA, Kearns AE, Jenkins GD, et al. Incidence and clinical spectrum of thiazide-associated hypercalcemia. m J Med 2007;120:911.e9-15.
13 Kohut B, Rossat J, Raffoul W, et al. Hypercalcaemia and acute renal failure after major
burns: An under-diagnosed ondition. Burns 2010;36:360-6.
14 Sato Y, Honda Y, Iwamoto J, et al. Abnormal bone and calcium metabolism in immobilized Parkinson’s disease patients. Mov Disord 2005;20:1598-603.
15 Carnevale V, Dionisi S, Nofroni I, et al. Potential clinical utility of a new IRMA for parathyroid
hormone in postmenopausal atients with primary hyperparathyroidism. Clin Chem 2004;50:626-31.
16 Eastell R, Brandi ML, Costa AG, et al. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of he fourth international workshop. J Clin EndocrinolMetab 2014;99:3570-9.
17 Marcocci C, Bollerslev J, Khan AA, et al. Medical management of primary hyperparathyroidism: proceedings of he fourth International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3607-18.
18 Minisola S, Romagnoli E, Scillitani A, et al. Hypovitaminosis D in primary hyperparathyroidism: to treat or not to treat? That is the question. J Endocrinol Invest 2014;37:413-4.
19 Streeten EA, Jaimungal S. The differential diagnosis of hypercalcemia. The parathyroids. 3rd ed. Academic Press, 2014:607-16.
20 Minisola S, Romagnoli E, Scarnecchia L, et al. Parathyroid storm: immediate recognition and pathophysiological considerations. Bone 1993;14:703-6.
21 Dionisi S, Minisola S, Pepe J, et al. Concurrent parathyroid adenomas and carcinoma in the setting of multiple endocrine neoplasia type 1: presentation as hypercalcemic crisis. Mayo Clin Proc 2002;77:866-9.
22 Lowe H, Cusano NE, Binkley N, et al. Vitamin D toxicity due to a commonly available “over the counter” remedy from the Dominican Republic. J Clin Endocrinol Metab 2011 ;96:291-5.
23 Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, et al. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3561-9.
24 Silverberg SJ, Clarke BL, Peacock M, et al. Current issues in the presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3580-94.
25 Schwarz P, Body JJ, Cap J, et al. The PRIMARA study: a prospective, descriptive, observational study to review cinacalcet use in patients with primary hyperparathyroidism in clinical practice. Eur J Endocrinol 2014;171:727-35.
26 Minisola S, Romagnoli E, Carnevale V, et al. Acute management of hypercalcemia. In
Bilezikian JP, Marcus R, Levine M, Marcocci, C, Silverberg SJ, Potts J, eds. Parathyroids, basic and clinical concepts. 3rd ed. Academic Press, 2014:617-29.
27 LeGrand SB, Leskuski D, Zama I. Narrative review: furosemide for hypercalcemia: an unproven yet common practice. Ann Intern Med 2008;149:259-63.
28 Kawada K, Minami H, Okabe K, et al. A multicenter and open label clinical trial of zoledronic acid 4 mg in patients with hypercalcemia of malignancy. Jpn J Clin Oncol 2005;35:28-33.
29 Purohit OP, Radstone CR, Anthony C, et al. A randomised double-blind comparison of intravenous pamidronate and clodronate in the hypercalcaemia of malignancy. Br J Cancer 1995;72:1289-93.
30 Major P, Lortholary A, Hon J, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol 2001;19:558-67.
31 Roemer-Bécuwe C, Vigano A, Romano F, et al. Safety of subcutaneous clodronate and efficacy in hypercalcemia of malignancy: a novel route of administration. J Pain Symptom Manage 2003;26:843-8.
32 Reagan P, Pani A, Rosner MH. Approach to diagnosis and treatment of hypercalcemia in a patient with malignancy. Am J Kidney Dis 2014;63:141-7.
33 Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al. Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3144-52.
34 Kindgen-Milles D, Kram R, Kleinekofort W, et al. Treatment of severe hypercalcemia using continuous renal replacement therapy with regionalcitrate anticoagulation. ASAIO J2008;54:442-4.
