Mujer de 38 años con pérdida visual pos-parto, dificultad respiratoria, y fallo renal

Mujer de 38 años con pérdida visual pos-parto, dificultad respiratoria, y fallo renal

Presentación del caso:

Dr. Esperance A. Schaefer (Medicine): Una mujer de 38 años fue admitida al hospital debido a visión borrosa y dificultad respiratoria, 2 semanas después de una cesárea realizada debido a preeclampsia durante el embarazo.
La paciente había estado bien hasta aproximadamente 6 semanas antes de la internación, aproximadamente a las 22 semanas de embarazo, cuando se le hizo diagnóstico de preeclampsia en otro hospital. Diecisiete días antes de la internación, a las 25 semanas de gestación, presentó dificultad respiratoria y opresión precordial por lo que fue internada en otro hospital. La presión sanguínea era de 175/105 mmHg. Las transaminasas y el ácido úrico eran normales; los resultados de los otros resultados de laboratorio se muestran en las Tablas 1 y Tabla 2. 

Una Rx de tórax reveló un aumento del intersticio y difuminación de la trama perihiliar, consistente con edema de pulmón. Una cesárea fue llevada a cabo en el tercer día de internación. El examen anatomopatológico de la placenta, reveló una placenta inmadura, que pesaba 130 grs, con infartos, a trivessel cord ,y una corionitis crónica activa. La presión sistólica mejoró después de la cesárea y de la administración de nifedipina y atenolol. El día después del parto, desarrolló visión borrosa y escotomas. Al día siguiente, la paciente fue despertada del sueño por cefalea occipital y temporal izquierda. En el examen de los ojos en estado no dilatado, un oculista encontró uveitis y una lesión placoide en la coroides. Se comenzó tratamiento con enoxaparina. La paciente fue dada de alta el 11º día de internación con un plan de seguimiento externo por un oftalmólogo.
Cinco días más tarde, 2 días antes de la internación actual, la paciente vió al oftalmólogo . En ese momento, la agudeza visual era de 20/300 en el ojo derecho y de 20/200 en el izquierdo. Había blefaroconjuntivitis bilateral, uveitis no granulomatosa anterior, escleritis, vasculitis retiniana con hemorragias intraretinianas y exudados, y áreas placoides de hipopigmentación en la coroides; áreas de no perfusión fueron vistas por angiografía con fluoresceína. Los siguientes 2 días, se le administró una infusión intravenosa de metilprednisolona (1000 mg/día) en forma ambulatoria en otro establecimiento; la visión del ojo izquierdo mejoró después de la primera infusión. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2.
La tarde antes de la internación, presentó tos seca y dificultad respiratoria. El día de la internación, se agregó ciclofosfamida intravenosa a la infusión de metilprednisolona; durante la infusión, la dificultad respiratoria empeoró súbitamente. La auscultación de los pulmones, reveló rales en ambas bases hasta campos medios de ambos pulmones; se le administró oxígeno, y se discontinuó la infusión, pero se mantuvo el acceso vascular. Se llamó al servicio de emergencias médicas que estuvo en el lugar a los 10 minutos; en el examen, la presión sanguínea era de 120/100 mm Hg; la frecuencia respiratoria era de 30 respiraciones por minuto mientras la paciente recibía 15 litros de oxígeno por minuto por medio de una máscara, y las respiraciones eran laboriosas. Los pulmones tenían sonidos respiratorios disminuídos y se auscultaban rales difusos. 

Se le administró furosemida (40 mg intravenosos) y 2 tabletas sublinguales de nitroglicerina; la paciente se sintió mejor, y bajó la frecuencia respiratoria; fue derivada al departamento de emergencias de este hospital.
La paciente había tenido una poliartritis inflamatoria a los 14 años, y un test para anticuerpos antinucleares había sido positivo; se hizo en ese momento, diagnóstico de lupus eritematoso sistémico. Durante 3 años, ella recibió un tratamiento desconocido, después de lo cual, los síntomas se resolvieron y la medicación fue discontinuada; después de eso, la paciente no volvió a presentar síntomas. Cuatro años antes de la actual internación, desarrolló trombosis venosa profunda en la pierna izquierda, y fue tratada con anticoagulantes desde entonces, y más recientemente con heparina de bajo peso molecular. Ella no refería alergias, y su primera gesta era la reciente. Vivía con su marido; su hijo recién nacido estaba en cuidados neonatales en otro hospital. No era empleada, y era una ex-fumadora. Tenía un perro y un gato. No tomaba alcohol y no había viajado recientemente. Era blanca. Su madre estaba viva, tenía 80 años, y había tenido cáncer de mama y glaucoma; el padre de la paciente había fallecido a los 68 años, y una hermana tenía fenómeno de Raynaud.
La medicación al ingreso era nifedipina, atenolol, enoxaparina, ranitidina, sulfato de polimixina B, neomicina y una pomada oftálmica de dexametasona.
En el examen en el departamento de emergencias, la temperatura era de 36,4ºC, la presión arterial de 116/70 mm Hg, el pulso de 104 por minuto, la frecuencia respiratoria de 40 por minuto, y la saturación e oxígeno de 85% mientras la paciente respiraba aire ambiente. La conjuntiva izquierda estaba inyectada; había rales en ambas bases pulmonares , extendiéndose 273 de los campos pulmonares. Los ruidos cardiacos eran regulares, con galope por cuarto ruido; las yugulares estaban a 8 cm por encima del ángulo esternal mientras la paciente estaba a 30º; había edema en miembros inferiores. La incisión quirúrgica no estaba inflamada. Los resultados del resto del examen físico eran normales. Los electrolitos séricos, bilirrubina, aminotransferasas, y los niveles de calcio, fósforo y magnesio eran normales. Otros tests de laboratorio son mostrados en las Tabla 1 Tabla 2 y Tabla 3. Un electrocardiograma reveló alteraciones inespecíficas del segmento ST y de la onda T, y leve prolongación del intervalo QT. Una Rx de tórax reveló opacidades en parches en ambas bases pulmonares, principalmente en el derecho. Se le administró dalteparina, ceftriaxona, azitromicina, una segunda dosis de furosemida, y oxígeno por máscara. Sus síntomas mejoraron, y la saturación de oxígeno subió a 98%. La paciente fue admitida a este hospital.
En el segundo día de internación, la saturación de oxígeno era de 97% mientras respiraba aire ambiente; los datos de laboratorio se muestran en las Tabla 1, Tabla 2 y Tabla 3. Una ecografía renal no mostró cambios estructurales ni vasculares. Se le administró metilprednisolona intravenosa (500 mg) durante 3 días. Dos muestras de hemocultivos, obtenidas el segundo día de internación fueron negativos. Los antibióticos fueron discontinuados y se comenzó tratamiento con heparina no fraccionada. En el tercer y cuarto día de hospital, el gasto urinario cayó. Los resultados de laboratorio se muestran en las Tablas 1, Tabla 2 y Tabla 3. La agudeza visual era de 20/400 en ambos ojos.
En el quinto día de internación, presentó nauseas, artralgias, y edema generalizado. Un ecocardiograma transtorácico mostró dilatación ventricular izquierda e hipoquinesia ventricular izquierda difusa, con una fracción de eyección de 44%. Había moderada regurgitación mitral, insuficiencia aórtica leve, y leve elevación de la presión sistólica ventricular derecha (47 mmHg) Los tests serológicos para infección por hepatitis B y hepatitis C fueron negativos. Se discontinuó la metilprednisolona y se comenzó con prednisona por vía oral.
El sexto día de hospital, la capacidad de transporte de hierro, el colesterol total, y la el colesterol HDL eran normales; otros tests de laboratorio se muestran en las Tabla 1 y Tabla 2. La agudeza visual era de 20/200 bilateralmente.
Un procedimiento diagnóstico fue llevado a cabo. 

Diagnóstico diferencial:
Dr. Colm C. Magee: Puedo ver los estudios de imágenes?

Dr. C. Stephen Foster: Tres días antes de la internación, lapaciente tuvo inflamación ocular con escleritis, uveitis, vasculitis retiniana, y probablemente coroiditis inflamatoria. (Figura 1A) La angiografía con fluoresceína durante la fase arteriovenosa también mostró un área de tinción coroidea en el borde nasal de la papila del ojo izquierdo. (Figura 1B) El ojo derecho también tenía llenado en parches de la coroides; había un “blush coroideo” y grandes áreas de falta de llenado de la coroides. (Figura 1C) La fase tase tardía de la angiografía mostró tinción de la vasculatura coroidal, un marcador de inflamaciónde la retina y coroides (Figura 1D)
En vista de la historia de lupus reportada por la paciente, mi primer diagnóstico fue coroiditis lúpica. Nosotros tratamos a la paciente con metilprednisolona intravenosa durante 3 días consecutivos, con el agregado de ciclofosfamida el tercer día.
Dr. Victorine V. Muse: La Rx de tórax llevada a cabo al arribo del paciente al departamento de emergencias, mostraba opacidades bibasales, del lado derecho más que del izquierdo. No había derrame pleural, y la silueta cardiaca era de tamaño normal. La ecografía renal llevada a cabo 24 horas más tarde no mostró anormalidades

Dr. Matthew P. Coggins: El ecocardiograma transtorácico mostró un ventrículo izquierdo hipocontráctil (Figura 2ª) El diámetro interno ventricular izquierdo es de 55 mm al final de la diástole (normal menos de 53 mm). Hay un leve engrosamiento tanto de la válvula mitral anterior como posterior. Hay un cierre incompleto de la válvula mitral durante la sístole debido a un cambio arquitectural del ventrículo izquierdo, fenómeno visto en las cardiomiopatías dilatadas (como resultado de la dilatación de la cámara, los músculos papilares se separan del anillo mitral, tironeando las valvas hacia el apex alterando el cierre normal, lo cual resulta en una regurgitación mitral.
Un estudio de Doppler color (Figura 2B) revela un grado de regurgitación mitral mayor del que cabría esperar en base al pequeño grado de incompetencia del cierre, con 2 distintos jets de flujo regurgitante, así como una insuficiencia aórtica leve durante la diástole. Hay una leve regurgitación tricuspídea, y la presión sistólica en la arteria pulmonar estimada es de 47 mm Hg. En resumen, hay dilatación del ventrículo izquierdo e hipoquinesia difusa, moderada regurgitación mitral, leve insuficiencia aórtica, y elevación de la preseión sistólica ventricular derecha.

Dr. Magee: Esta paciente presentó visión borrosa y escotomas 1 día después de la operación cesárea realizada por severa preeclampsia; esto fue seguido por pérdida visual persistente (a pesar de la terapia con corticosteroides), dificultad respiratoria, y fallo renal progresivo. Su dificultad respiratoria se resolvió después de el aumento de su diuresis provocada por diuréticos, y fue secundaria probablemente a edema pulmonar. Los tests anormales de laboratorio incluyen FAN positivos (pero un test negativo para DNA nativo), un bajo nivel de complemento, y un bajo nivel de C4. Su ecocardiograma mostró un ventrículo izquierdo dilatado e hipoquinético, regurgitación mitral, e hipertensión pulmonar. El embolismo pulmonar es una preocupación en esta paciente, pero la TAC con material de contraste, está relativamente contraindicada debido al fallo renal.
En casos de insuficiencia renal aguda, debemos considerar causas pre-renales, renales y post-renales. Puede haber un componente pre-renal como en este caso, debido a fallo cardiaco congestivo, pero esto no explica adecuadamente el severo fallo renal. La ausencia de hidronefrosis, descarta el componente post-renal. Así, al menos una causa intrarenal debe estar presente. La moderada proteinuria sugiere enfermedad glomerular, pero puede también reflejar una endoteliosis glomerular asociada a preeclampsia, incompletamente resuelta.
El diagnóstico diferencial de enfermedad inflamatoria ocular y enfermedad intrarenal aguda en las primeras 2 semanas del posparto es amplio, pero hay varios elementos en este caso que ayudan a estrechar el diagnóstico diferencial. Primero, los tests de laboratorio sugieren que la paciente tiene alguna forma de enfermedad del tejido conectivo. Segundo, la preeclampsia ocurrió relativamente temprano en el embarazo, y fue severa. Tercero, a pesar de dosis masivas de corticosteroides, , su condición ocular, no mejoró, y su función renal, de hecho, empeoró. Ella probablemente tiene una condición que afecta múltiples órganos simultaneamente: los ojos, el corazón, los pulmones, y los riñones. Finalmente, los resultados de los análisis de orina llevados a cabo en este hospital, son sugetsivos de injuria tubular aguda, más que de glomerulonefritis.
Imfecciones.
La progresión de la enfermedad, a pesar del tratamiento con corticosteroides, el recuento alto de glóbulos blancos al arribo a este hospital, y el alto nivel sérico de IgM, aumentan la posibilidad de infección. Sin embargo, no hay fiebre, y los hemocultivos son negativos. No se vieron vegetaciones en el ecocardiograma. Más aún, es difícil explicar el patrón de afectación multiorgánico en base solo a infección.

Sarcoidosis:La sarcoidosis es una causa bien conocida de uveitis anterior y posterior. El compromiso renal severo y el compromiso cardiaco pueden ocurrir, pero son raros. No hay elementos en la Rx de tórax sugestivos de sarcoidosis. La ausencia de hipercalcemia y el rápido empeoramiento de la función renal a pesar del tratamiento con corticosteroides, hacen a este diagnóstico improbable.

Lupus eritematoso sistémico:Una severa exacerbación del lupus (incluyendo glomerulonefritis lúpica) deben ser consideradas, ya que la paciente había previamente recibido el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico, los FAN permanecían positivos, y la paciente tuvo artralgias y niveles de C4 bajos. Sin embargo, el anti DNA-nativo fue negativo (un hallazgo inusual en pacientes con glomerulonefritis lupica agresiva), y el rápido empeoramiento de la glomerulonefritis lúpica a pesar de dosis masivas de corticosteroides sería un evento inusual.

Nefritis túbulo-intersticial aguda y uveítis (síndrome TINU)Esta rara condición, típicamente afecta mujeres, y está caracterizado por uveitis y nefritis tubulointersticial. La enfermedad renal es usualmente leve y responde a los corticosteroides. Los pulmones, y el corazón no se ven afectados. Por lo tanto, este diagnóstico es improbable.

Granulomatosis de Wegener o poliangeitis microscópica:En una paciente con severa enfermedad multiorgánica, tal como esta paciente, la vasculitis de pequeños vasos debida a granulomatosis de Wegener o poliangeitis microscópica estarían asociados con evidencias serológicas de anticuerpos anti-mieloperoxidasa o anti-proteinasa 3. Estos tests fueron negativos. (El hallazgo de ANCA-p es un falso positivo debido a la presencia de anticuerpos antinucleares). Así, esta condición es improbable.

Crioglobulinemia:Una pequeña cantidad de crioglobulinas tipo-1 fue encontrada en el suero de esta paciente. La crioglobulinemia tipo 1 puede causar simultaneamente enfermedad del ojo y del riñón, usualmente por medio de trombosis o hiperviscosidad, más que de inflamación. La crioglobulinemia tipo 1 está usualmente asociada a macroglobulinemia de Waldenstrom o mieloma múltiple. Sin embargo, estos trastornos se ven en pacientes mayores, y además, esta paciente no tenía otros elementos como la presencia de paraproteínas en la inmunofijación de una muestra de suero. Más aún, el patrón de compromiso multiorgánico no es típico de crioglobulinemia tipo 1.

Síndrome antifosfolipídico:El síndrome antifosfolipídico está caracterizado por trombosis vascular (arterial o venosa) o morbilidad durante el embarazo (prematurez debido a severa preeclampsia, o abortos espontáneos recurrentes) y la presencia de de ciertos anticuerpos en el suero en al menos 2 oportunidades, con 12 semanas de diferencia. (1)
Hay varios hallazgos en este caso, que sugieren síndrome antifosfolipídico agudo severo.

Primero: la paciente tiene un antecedente de enfermedad de tejido conectivo, lo que aumenta el riesgo de síndrome antifosfolipídico secundario. 
Segundo: ella tiene antecedentes de trombosis venosa profunda. Sería importante saber si cuando tuvo el episodio trombótico se llevó a cabo el test de anticuerpo antifosfolipídico. 
Tercero: ella tuvo una precoz y severa preeclampsia. 
Cuarto: la enfermedad ocular fulminante desarrolló solo 1 día después del parto, un período de hipercoagulabilidad para cualquier paciente, pero mucho más para esta, ya que la anticoagulación debió haberse suspendido por la operación cesárea. Las exacerbaciones del síndrome antifosfolipídico durante el período de hipercoagulabilidad posparto están perfectamente descriptos. En este caso, el fallo renal progresivo, a pesar de la inmunosupresión, impresiona obedecer más a un cuadro trombótico que a una enfermedad inflamatoria. Finalmente, el patrón de compromiso multiorgánico, sugiere un síndrome antifosfolipídico severo; los títulos de anticardiolipinas IgG e IgM son relativamente altos, y hay alguna correlación entre el nivel de los títulos y la severidad de la enfermedad. Sería útil saber si la paciente también tenía algunos cambios en piel sugestivos de esta enfermedad, tal como livedo reticularis.
La enfermedad del ojo en este caso es claramente inflamatoria en naturaleza. Es esto consistente con síndrome antifosfolipídico? Si. La enfermedad ocular asociada a la presencia de anticuerpos anticardiolipinas es típicamente una enfermedad inflamatoria y no trombótica. (2) El síndrome antifosfolipídico puede también explicar la cardiomiopatía, el engrosamiento y la regurgitación de la válvula mitral, y probablemente la hipertensión pulmonar. (3) De hecho, en vista de la agudeza severidad, y naturaleza multiorgánica de la condición de esta paciente, es probable que se tate de un síndrome antifosfolipídico catastrófico. (Tabla 4). (4)
La ausencia de anticoagulante lúpico y trombocitopenia es inusual en pacientes con síndrome antifosfolipídico catastrófico, pero ha sido reportado. (5)
Ya que los resultados de los tests de laboratorio no son típicos de microangiopatía trombótica (la paciente no tiene trombocitopenia, esquistocitosis, o bajos niveles de haptoglobina sérica), deben considerarse formas alternativas de compromiso renal por síndrome antifosfolipídico. En casos raros, el síndrome antifosfolipídico se asocia a trombosis bilateral de las arterias o de las venas renales, aunque en este caso, la ausencia de dolor en el flanco, inicio abrupto de anuria, o macrohematuria, o proteinuria masiva, descartan en principio estos mecanismos como causa.Yo creo que el procedimiento diagnóstico que se llevó a cabo fue una biopsia renal, y que la biopsia tiene elementos de síndrome antifosfolipídico agudo o subagudo. Hay probablemente evidencias también de injuria tubular aguda (consistente con la historia de fallo cardiaco congestivo y cilindros granulosos en el sedimento). La endoteliosis glomerular residual y aún una leve glomerulonefritis por complejos inmunes (el último sugerido por el fenotipo de enfermedad de tejido conectivo y el bajo nivel de C4 sérico) pueden también estar presentes, pero los hallazgos predominantes deberían ser por injuria tubular aguda por síndrome antifosfolipídico.
El síndrome antifosfolipídico catastrófico conlleva el riesgo de muerte. Además de las terapias de sostén, el tratamiento usualmente comprende altas dosis de corticosteroides, intercambio de plasma, IgG intravenosa y anticoagulación sistémica.
Finalmente, sería útil saber si había evidencias de leucoencefalopatía posterior en las imágenes de cerebro; estas pueden estar asociadas a preeclampsia severa o a síndrome antifosfolipídico, y causa ceguera cortical, que puede haber exacerbado la alteración de la visión que ya tenía esta paciente por la severa afectación oftálmica.
Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Niles, podría usted decirnos su opinión acerca del procedimiento diagnóstico?

Dr. John L. Niles (Nefrología): Nosotros consideramos dos diagnósticos: el síndrome antifosfolipídico y la crioglobulinemia. Para distinguir entre ambos, llevamos a cabo una biopsia renal.

Diagnóstico clínico:
Síndrome antifosfolipídico catastrófico.
Diagnóstico del Dr. Colm C. Magee.
Síndrome antifosfolipídico catastrófico con compromiso de múltiples órganos.
Discusión patológica

Dr. Robert B. Colvin: La muestra de la biopsia renal consistió en tres muestras, con un total de más de 30 glomérulos. No había evidencias de enfermedad renal crónica o enfermedad vascular hipertensiva. Pocos glomérulos tenían una marcada inflamación endotelial y células espumosas (endoteliosis) (Figura 3A), hallazgos característicos de preeclampsia. (6,7,8)
Sin embargo, el hallazgo más importante, no puede ser explicado solo por la preeclampsia y era la microangiopatía trombótica. Alrededor de 1/3 de los glomérulos mostraron necrosis segmentaria (Figura 3B) o marcada congestión (“parálisis glomerular”) (Figura 3C). Había ocasionales cilindros eritrocitarios (Figura 3B), que no son comunes en casos de microangiopatía trombótica (9) y son a veces encontrados en el riñón pero no en la orina, como en esta paciente. Varias pequeñas arterias y arteriolas contenían trombos frescos de fibrina (Figura 3B). La necrosis cortical focal afectaba al 10 a 20% de la muestra, con células epiteliales desprendidas de los túbulos. (Figura 3C). Pocas arteriolas y pequeñas arterias tenían células tenían células rojas fragmentadas atrapadas en la íntima o engrosamiento de la íntima con pérdida celular.
En la inmunofluorescencia, no había depósitos de IgG en los glomérulos, eliminando el diagnóstico de glomerulonefritis lúpica. Había moderado depósito de IgM (Figura 3D) Y C3 en el mesangio glomerular a lo largo de la membrana basal glomerular, así como prominentes depósitos segmentarios de fibrina (Figura 3D), pero no había IgAo C1q. Las IgM y la fibrina estaban también en las pequeñas arterias, un hallazgo típico de microangiopatía trombótica.
En la tinción con inmunoperoxidasa, el fragmento de complemento C4d estaba fuertemente depositado a lo largo de las paredes capilares glomerulares (Figura 3E). Los capilares peritubulares eran negativos para C4d. Usando la misma técnica de tinción, nosotros encontramos depósitos glomerulares de C4d en muestras de otras 2 o 3 pacientes con preeclampsia, pero en ninguna de las muestras de 6 pacientes con microangiopatía trombótica no relacionada con el embarazo. Así, la preclampsia, puede explicar el Cd4, pero los datos son muy limitados para sacar conclusiones. Reportes previos han notado bajo nivel sérico de C4 en pacientes con preeclampsia, (10,11) y en un paciente con preclampsia, el Cd4 fue detectado en secciones de glomérulos. (12)
La microscopía electrónica reveló hallazgos típicos de microangiopatía trombótica. Ellos incluian pérdida segmentaria de las células endotelio-capilares glomerulares, con colapso de los capilares u oclusión con material granular y restos celulares (Figura 3F)
Este caso es típico de la condición descripta por Robson y col. (9) en un Case Record (13) como fallo renal posparto. Las lesiones arteriales y los trombos y necrosis glomerulares distinguen este trastornode los cambios endoteliales glomerulares usuales de la preeclampsia, y son característicos del síndrome antifosfolipídico. (14,15,16) Las mujeres que tienen síndrome antifosfolipídico a menudo se presentan con fallo renal posparto, (17) como lo hizo esta paciente.Las células endoteliales glomerulares son un target común en la preeclampsia y en la microangiopatía trombótica. La preeclampsia es considerada ser promovida por el bloqueo soluble de receptores del factor de crecimiento endotelio vascular, y la microangiopatía trombótica ha sido causada por tratamientos con bloqueantes del factor de crecimiento endotelio vascular. (18,19)
Dr. Harris: Dr. Muse, podría describir los estudios de imágenes cerebrales, que fueron llevados a cabo después del procedimiento diagnóstico?

Dr. Muse: LaRMN de cerebro, llevada a cabo sin el uso de material de contraste, mostró infartos occipitales bilaterales crónicos, pero no mostró cambios típicos de la leucoencefalopatía posterior reversible.

Dr. Harris: Dr. Niles, podría decirnos que pasó con la paciente durante la internación?

Dr. Niles: El fallo renal agudo cuando yo vi a la paciente, era de rápido desarrollo, y requirió diálisis en el término de 24 horas. La ciclofosfamida y los corticoides fueron continuados, y se comenzó a realizar recambios de plasma. Ella estaba ansiosa de volver a su hospital para estar con su bebé. Fue dada de alta el día 24 de internación, mientras todavía estaba requiriendo diálisis, sin evidencias de recuperación renal.

Dr. Harris: Dr. Amrein, podría comentarnos como fue el manejo del síndrome antifosfolipídico en esta paciente?

Dr. Philip C. Amrein (Onco-hematología): El pronóstico de los pacientes con síndrome antifosfolipídico catastrófico es malo; 46% de los pacientes mueren durante el evento inicial, de acuerdo a las revisiones. (20) Algún mejoramiento en los resultados han sido encontrados con el uso de anticoagulación, corticosteroides, recambio de plasma, todos los cuales fueron usados en esta paciente. Además, se agregó rituximab, que ha sido reportado como causando algún beneficio. (21) 

Dr. Harris: Dr. Foster, podría darnos su impresión?

Dr. Foster: Cinco meses después del alta, su agudeza visual ha mejorado desde la ceguera legal a 20/50 en ojo derecho y a 20/25 en el ojo izquierdo. La inflamación ocular se resolvió, y las cicatrices coroidoretinales y atrofia permanecen. A pesar de la presencia de lesiones occipitales en las imágenes de cerebro, la pérdida de visión fue totalmente explicada por las alteraciones patológicas de la coroides y la retina. Ella fue sometida a sesiones de hemodiálisis 3 veces por semana, y recibe infusiones mensuales de rituximab y está anticoagulada con warfarina sódica. Su nivel de creatinina es de 3,5 mg/dl.

Dr. Michael Laposata (Patología): Quisiera detenerme en dos puntos:
Primero, el test negativo para anticoagulante lúpico no descarta el síndrome antifosfolipídico.Nosotros debemos investigar todos los anticuerpos antifosfolipídicos, incluyendo anticoagulante lúpico, IgG e IgM anticardiolipina, y IgG y IgM anti-beta-2 glicoproteina 1; a mayor cantidad de anticuerpos, mayor riesgo trombótico.
Segundo, podría haberse realizado un perfil completo de hipercoagulabilidad. Si la paciente tiene factor V Leiden, la mutación 20210 de la protrombina, o deficiencias en la proteína C o S, o antitrombina, su riesgo trombótico es aún mayor, y esto tiene implicacancias en la duración de la anticoagulación.

Dr. Harris: Usted piensa que el episodio previo de trombosis venosa previa y su reciente preeclampsia tienen relación con el síndrome antifosfolipídico crónico?

Dr. Niles: Yo pienso que es muy probable.

Dr. Isaac E. Stillman (Patología, Beth Israel Deaconess Medical Center): Creo que es más probable que ella tuviera síndrome antifosfolipídico más que preeclampsia desde el principio. Los hallazgos clínicos de las pacientes con preeclampsia son relativamente inespecíficos, y hay una comprensible resistencia a llevar a cabo una biopsia renal durante el embarazo. Como resultado de ello, hay una tendencia a adscribir todas las patologías renales de reciente comienzo durante el embarazo a preeclampsia. Sin embargo, un estudio (22) mostró que el diagnóstico clínico de preeclampsia, cuando se realizó antes de la semana 37 de gestación (como en esta paciente) está más a menudo equivocado que correcto. Este caso ejemplifica porqué la biopsia renal permanece necesaria para el diagnóstico definitivo de preeclampsia.
Dr. Nina Rubin-Tolkoff (Medicina Interna): Deben los pacientes con síndrome antifosfolipídico recibir anticoagulación durante el embarazo?

Dr. Amrein: No está claro si los pacientes con anticuerpos anticardiolipinas y sin historia de trombosis necesitan recibir terapia anticoagulante durante el embarazo, pero muchos clínicos recomiendan el uso de aspirina. Nuestra paciente tuvo un episodio de trombosis venosa profunda antes del embarazo. En una gran serie prospectiva de tales pacientes, (23) el riesgo de trombosis durante el embarazo fue de 5%. La anticoagulación en este contexto ha mostrado beneficios; así, el American College of Chest Physicians actualmente recomienda el uso de aspirina y heparina subcutánea o de bajo peso molecular durante todo el embarazo y hasta 6 semanas después del parto. (24)

Dr. Joseph Bonventre (Nefrología, Brigham and Women's Hospital): En vista de la necrosis cortical vista en la biopsia de esta paciente, podría esperarse algún grado de recuperación de su función renal?

Dr. Colvin: Más del 90% de los pacientes que tienen necrosis cortical no se recuperan. Además, la presencia de trombos en las arterias, así como en los glomérulos sugiere un mal pronóstico.

Diagnóstico anatómico:
Fallo renal posparto debido a microangiopatía trombótica asociada con anticuerpos antifosfolipídicos
Traducción de:
Case 2-2008 — A 38-Year-Old Woman with Postpartum Visual Loss, Shortness of Breath, and Renal Failure
Colm C. Magee, M.D., Matthew P. Coggins, M.D., C. Stephen Foster, M.D., Victorine V. Muse, M.D., and Robert B. Colvin, M.D.
Volume 358:275-289. January 17, 2008. Number 3

Fuente
From the Renal Division, Brigham and Women's Hospital (C.C.M.); the Division of Cardiology (M.P.C.) and Departments of Radiology (V.V.M.) and Pathology (R.B.C.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (C.C.M., M.P.C.), Ophthalmology (C.S.F.), Radiology (V.V.M.), and Pathology (R.B.C.), Harvard Medical School — all in Boston; and the Immunology and Uveitis Foundation and the Massachusetts Eye Research and Surgery Institute, Cambridge, MA (C.S.F.).

Oro de tontos...

Oro de tontos...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Un hombre de 20 años se presentó al departamento de emergencia después de un episodio sincopal.
Durante las dos semanas previas, el había tenido febrícula, anorexia, rinorrea, y cefalea. La mañana del ingreso, se sintió débil, y después presentó un episodio de pérdida de conocimiento en el baño; no tenía antecedentes de importancia. Su madre, quien presenció la caída, no observó ningún tipo de actividad convulsiva. Cuando recuperó la conciencia dijo haber tenido disnea. Su madre le controló la tensión arterial que fue en ese momento de 86/54 mmHg con un tensiómetro automatico, por lo que decidió traerlo al hospital. En el departamento de emergencias, el paciente permaneció hipotenso y disneico. El electrocardiograma mostró bloqueo completo de rama derecha con desviación del eje a la derecha, hallazgo que no estaba presente 8 meses antes (Figura 1)

Figura 1. Panel A: ECG obtenido 8 meses antes ded la presentación, y Panel B muestra un bloqueo completo de rama derecha nuevo, que no lo presentaba o meses antes (Panel A)

En ausencia de signos electrocardiográficos, la explicación para la secuencia de eventos podrían ser: deshidratación asociada a infección del tracto respiratorio superior prolongada, que condujo a síncope ortostático. Otras causas comunes de hipotensión asociada a síncope son algunos medicamentos y el componente vasodepresor del síncope neurocardiogénico, aunque la duración prolongada de hipotensión (todavía presente en laevaluación en el departamento de emergencias) sería improbable en las causas puramente neurocardiogénicas.
Los hallazgos electrocardiográficos, sin embargo, sugieren un trastorno cardíaco o pulmonar, que, junto a taquipnea, disnea, y síncope, hacen sospechar el diagnóstico de embolia pulmonar. Los pródromos de un cuadro séptico son una importante consideración en este caso también.

Dos años antes, al paciente se le había realizado un diagnóstico de linfoma linfoblástico de células pre-T estadio IV, cuando tenía 18 años. Además de ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, y dexametasona, había recibido radioterapia en tórax y metotrexato intratecal. A pesar de una remisión completa después de la inducción y quimioterapia de consolidación, él presentó una recurrencia dentro del año. Se realizó posteriormente transformación leucémica, evidenciada por infiltración linfoblástica de su médula ósea e invasión leptomeningea. Subsecuentemente se sometió a transplante de stem-cell alogénico proporcionada por un hermano, junto con la implantación de un reservorio de Ommaya, e irradiación cerebral total. Estos tratamientos se vieron complicados por convulsiones, y enfermedad de injerto vs huésped, requiriendo terapia a largo plazo con corticosteroides 30 mg por día de prednisona por vía oral y 500 mg de micofenolato mofetil dos veces por día. Una segunda remisión completa fue lograda 3 meses antes de la presentación actual. Él no tenía antecedentes de otra enfermedad significativa excepto por asma de la infancia.

El uso prolongado de corticoides aumenta el riesgo de sepsis y agrega además la posibilidad de insuficiencia adrenal como factor contribuyente a la presenatación del cuadro. El efecto adverso de la doxorrubicina en el corazón, y la radiación torácica en pericardio, miocardio, pulmones, y circulación pulmonar y coronaria deben ser considerados, aunque el compromiso casi exclusivo del corazón derecho, o miocardiopatía derecha sería raro en todas esas situaciones mencionadas, y además, todas ellas ocurren tardiamente después del tratamiento.
La leptomeningitis linfomatosa, la quimioterapia intratecal, y la radiación cerebral total pueden haber causado una disfunción del sistema nervioso autónomo y producir una tendencia o predisposición especial al síncope en un contexto de insulto adicional como por ejemplo, un estado de deshidratación. La embolia pulmonar, todavía continúa siendo una preocupación

Cuando se lo trasladaba a la unidad de terapia intensiva, el paciente estaba conciente y respondía a los estímulos, pero estaba somnoliento. Estaba afebril, con una presión arterial media de 52 mm Hg, una frecuencia cardíaca de 125 por minuto, y una frecuencia respiratoria de 25 por minuto, con una saturación de oxígeno de 98% mientras se le administraba oxígeno a un ritmo de 2 litros por minuto por cánula nasal. En el examen físico llamaba la atención la ingurgitación yugular, y un galope por tercer ruido en el borde esternal izquierdo, con auscultación de algunos roncus pero sin rales. La piel estaba eritematosa con placas localizadas, compatibles con enfermedad de injerto vs huésped. Los resultados de laboratorio mostraban un recuento de glóbulos blancos de 7200/mm3 con una fórmula leucocitaria normal, un hematocrito de 42,5%, y un recuento de plaquetas de 155000/mm3. La revisión del frotis de sangre periférica no reveló células leucémicas. La creatinina sérica era de 0,7 mg/dl, y los electrolitos y la función heptática estaban normales. El nivel de troponina I era de 4,2 ng/ml (normal menos de 0,1). La medida de los gases en sangre, mientras el paciente respiraba aire ambiente reveló un pH de 7,43 y una pCO2 de 35 mmHg, con una pO2 de 62 mmHg. La Rx de tórax reveló leve cardiomegalia y edema pulmonar con una posible consolidación basal izquierda. La TAC de craneo no reveló masas ni hemorragia. Teniendo en cuenta la taquipnea, el aumento del gradiente alvéolo-arterial de oxígeno, y los cambios electrocardiográficos, se comenzó terapia empírica para embolismo pulmonar con heparina de bajo peso molecular, mientras se continuaba con la evaluación.

Aunque su relativamente baja presión arterial media pueda contribuir a su status mental alterado, existe preocupación por probable recurrencia del cáncer en sistema nervioso central, o una infección tal como neumonía (en base a la Rx de tórax), meningitis, o sepsis generalizada en un contexto de uso crónico de esteroides. La TAC de cerebro normal es útil pero no descarta recurrencia leptomeningea de linfoma. El examen físico y los estudios iniciales son consistentes con fallo cardíaco biventricular, pero, teniendo en cuenta los elementos electrocadiográficos, el fallo derecho parece ser el dominante. El nivel elevado de troponina puede indicar infarto de miocardio como causa del fallo cardíaco , pero la edad y la ausencia de evidencias electrocardiográficas de infarto, este dato probablemente refleje una sobrecarga de presión y sobrecarga de volumen en los ventrículos, particularmente en el derecho.
Aunque en este punto son importantes las imágenes para descartar embolismo pulmonar, llaman la atención los pródromos que el paciente presentó semanas antes de un síndrome de repercusión general, lo cual no es común en el tromboembolismo pulmonar, y dado su condición de inmunodeprimido, deben enfatizarse las medidas tendientes a descartar infección pulmonar o en algún otro sitio.
La posibilidad de recurrencia de su cáncer debe ser también considerada, sobre todo si se descartan el tromboembolismo pulmonar y la infección. Los hallazgos de la Rx de tórax pueden reflejar linfangitis carcinomatosa o enfermedad metastásica afectando el parénquima pulmonar o un proceso que ocluye selectivamente la vasculatura pulmonar (linfomatosis intravascular o embolia tumoral).

El análisis del líquido cefalorraquídeo reveló una presión normal, con un recuento celular de menos de 1 célula blanca /mm3, menos de 1 célula roja/mm3, un total de 14 mg de proteínas (valor normal menos de 45 mg/dl), y un nivel de glucosa de 58 mg/dl (normal 50 a 80 mg/dl). La coloración de Gram en busca de microorganismos fue negativa, y la investigación citológica para células neoplásicas fue negativa.
Se le prescribieron “dosis de stress” de corticosteroides, solución salina, y una terapia con antibióticos de amplio espectro con piperacilina-tazobactam y vancomicina.
El eco-Doppler de miembros inferiores fue negativo para trombosis venosa profunda, y una angio-TAC de tórax no demostró embolismo pulmonar. La evaluación del parénquima pulmonar mostró opacidades dispersas en vidrio esmerilado en lóbulos inferiores y medios y en menor grado los segmentos del lóbulo superior derecho. No había zonas de franca consolidación. Un ecocardiograma transtorácico, que había sido normal 8 meses antes, mostró función sistólica preservada, pero una hipertrofia ventricular izquierda nueva importante (Figura 2). El tamaño del ventrículo derecho y su función impresionaban normales.

Figura 2. Ecocardiograma obtenido 8 meses antes de la presentación (Panel A) y en la presentación (Panel B)
En un eje largo paraesternal, Panel B, muestra marcada hipertrofia concéntrica (flecha), comparada con un ecocardiograma obtenido 8 meses antes (Panel A, flecha)


El líquido cefalorraquídeo normal disminuye enormemente la probabilidad de una meningitis linfomatosa. Los resultados de la angio-TAC, el eco-doppler de miembros inferiores normal y la TAC de tórax, argumentan en contra de embolismo pulmonar; la heparina debiera ser interrumpida. Las opacidades en vidrio esmerilado de la TAC son inespecíficas, pero, dado el contexto clínico, sugieren neumonía viral severa, neumonía por pneumocystis (de particular riesgo por sus antecedentes de cáncer y de uso de corticoides), edema pulmonar, o cáncer. Debe continuarse con antibióticos de amplio espectro y debe considerarse la posibilidad de practicar broncoscopía con BAL para obtención de muestras microbiológicas y citológicas.
La ausencia de disfunción ventricular derecha y el inusualmente rápido desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda en el ecocardiograma son preocupantes e inesperados. En ausencia de antecedentes de severa HTA o estenosis aórtica, la hipertrofia ventricular izquierda sugiere un trastorno infiltrativo. La sarcoidosis, y la amiloidosis (especialmente la amiloidosis transtiretina considerando su edad), son posibilidades diagnósticas, pero la progresión de sarcoidosis sería improbable en un paciente que toma corticoides por largos períodos. Con sus antecedentes, existe la posibilidad de linfoma que invade el miocardio, así como el intersticio pulmonar o la vasculatura. La elevación del nivel de troponina podría ser por infiltración linfomatosa de los ventrículos.

A la mañana siguiente, la presión arterial y el status mental se habían normalizado, y sus niveles de troponina estaban descendiendo. El nivel del péptido natriurético tipo-B (BNP) era de 2758 pg/ml (rango normal de menos de 300), y el nivel sérico de ferritina era de 2981 pg/ml (normal entre 8 a 282). Los cultivos de sangre, orina, y líquido cefalorraquídeo fueron negativos. En los cultivos de esputo desarrolló solo flora normal siendo negativo para hongos y Pneumocystis jiroveci. La RMN cardíaca con gadolinio reveló moderada hipertrofia ventricular izquierda concéntrica, y tamaño ventricular izquierdo y derecho, así como función sistólica normales. No había evidencias de depósito de hierro, pero se observaba un realce transmural extenso y “parcheado” que no respetaba ningún territorio ventricular (Figura 3). La cateterización del corazón derecho reveló presiones de llenado normal-altas, con un índice cardíaco de 2,1 litros por minuto/metro cuadrado de superficie corporal (normal más de 2,5).

Figura 3
RMN cardíaca con gadolinio
Áreas “parcheadas” de realce vistas en toda las paredes ventriculares pero que son más prominentes en el septum (flecha)


El nivel elevado de BNP refleja aumento de presiones de llenado, como también lo indican las medidas hemodinámicas, que son probablemente causadas por un ventrículo enfermo o infiltrado. La apariencia no homogénea “en parches” del miocardio en la RMN sugiere un proceso infiltrativo, más que zonas necróticas. El elevado nivel de ferritina puede ser por un proceso inflamatorio o infiltrativo hepático, congestión hepática, enfermedad hepática previa (enfermedad de injerto vs huésped), y exceso de hierro debido a múltiples transfusiones durante las quimioterapias y el transplante. La función sistólica preservada y el ventrículo izquierdo hipertrófico sugieren una miocardiopatía restrictiva, como puede ocurrir en la hemocromatosis, la amiloidosis, y la sarcoidosis. La combinación de enfermedad cardíaca, hepática y niveles elevados de ferritina son muy sugestivos de hemocromatosis, pero su edad tan joven, y los hallazgos de la RMN no sostienen este diagnóstico.
Dado que una recurrencia de su cáncer todavía son una fuerte preocupación, y que el proceso parece afectar más al corazón que al pulmón, el paso siguiente sería una biopsia endomiocárdica.

Se llevó a cabo una biopsia endomiocárdica del ventrículo derecho, no revelando evidencias de ninguna enfermedad infiltrativa, injuria inducida por radiación, enfermedad de injerto vs huésped, leucemia, o miocarditis en la tinción con hematoxilina-eosina, microscopía electrónica, y examen por inmunofluorescencia (Figura 4).

Figura 4: Micrografía de una muestra de biopsia de endomiocardio de ventrículo derecho.
El miocardio es normal, con miocitos e intersticio normales (figura inserta). Las muestras están coloreadas con hematoxilina-eosina.

Una PCR para citomegalovirus fue negativa, así como el cultivo viral. Dado su status hemodinámico mejorado, y el resultado normal de todos los tests, los clínicos sospecharon que el evento sincopal había ocurrido como resultado de deshidratación por enfermedad viral sobreagregada, sobre una miocardiopatía restrictiva no diagnosticada previamente. Dado que repetir otra biopsia endomiocárdica fue considerada de bajo rédito diagnóstico y a la negativa por parte del paciente de someterse a nuevos tests invasivos, se le dió el alta con un plan de seguimiento ambulatorio. En dos visitas posteriores, el paciente reportó tener disnea de esfuerzo, y continuó teniendo un galope por tercer ruido. Un nuevo ecocardiograma reveló hipertrofia ventricular izquierda sin cambios, y una función sistólica igual a la determinada un mes previo. El nivel de troponina I varias semanas despés del alta permanecía elevada en niveles de 0,9 ng/ml.

La ausencia de progresión ecocardiográfica en 1 mes es una buena noticia, pero su disnea es preocupante. La elevación modesta pero persistente de la troponina ha sido descripta en pacientes con enfermdades infiltrativas, tales como la amiloidosis. Existe la posibilidad de un resultado falso negativo de la biopsia, quizá debido a error de de la toma de la muestra.
Aunque la infiltración miocárdica maligna es rara, esta posibilidad permanece siendo particularmente preocupante. Aunque una biopsia de pulmón puede ser necesaria, una nueva biopsia endomiocárdica pude ser de mayor rédito diagnóstico.

Dos meses después de la hospitalización inicial, el paciente presentó disnea aguda e hipotensión. El ecocardiograma rebeló un derrame pericárdico circunferencial complicado por taponamiento cardíaco. El paciente fue llevado a la sala de cirugía para drenaje pericárdico y biopsia miocárdica.


Cuál es el diagnóstico?

Un derrame pericárdico hemorrágico sugiere que el proceso miocárdico no es solo infiltrativo, sino también invasivo. Es probable que un cáncer altamente agresivo haya invadido el miocardio.
A pesar del drenaje del derrame pericárdico, la hipotensión refractaria y la hipoxia persistieron. Los esfuerzos para resucitarlo no fueron exitosos, y el paciente falleció rápidamente después del procedimiento. El análisis anatomopatológico reveló líquido pericárdico maligno con extensa infiltarción leucémica del miocardio. (Figura 5).

Figura 5
Micrografía de una biopsia incisional.
Densos infiltrados de células mononucleares están presentes en el miocardio, con blastos en el espacio intersticial (foto inserta superior), y blastos teñidos de marrón (foto inserta inferior) confirmando el fenotipo de leucemia linfoblástica aguda

Comentario:
Un test falso negativo puede proyectar una larga duda diagnóstica. En este caso, una biopsia endomiocárdica negativa oscureció el diagnóstico final y dificultó el manejo.
Después de la presentación imicial con hipotensión, síncope, y evidencias electrocardiográficas de sobrecarga del corazón derecho, los médicos tratantes consideraron embolia pulmonar.
El uso de corticosteroides por períodos prolongados también hicieron que la sepsis e insuficiencia suprarrenal fueran consideradas. En el proceso de evaluación, se encontró una miocardiopatía. Comparando con un ecocardiograma previo, se observó una rápida progresión de engrosamiento de la pared ventricular; rápidamente se interpretó como un proceso infiltrativo y no como una hipertrofia.

Aunque la recurrencia del cáncer estuvo dentro de las consideraciones diagnósticas, la biopsia endomiocárdica del ventrículo derecho fue normal.

Cuando se evalúa miocardiopatías restrictivas o infiltrativas, la RMN y la biopsia endomiocárdica son los dos tests diagnósticos más importantes. Sin embargo, esos tests deben ser interpretados en el contexto del resto de la evaluación médica.

La RMN cardíaca permite evaluar las características tisulares del miocardio y del pericardio, y pueden realzar regiones de miocardio infartado (si la zona corresponde a la distribución de una rama coronaria), o pueden mostrar inflamación o infiltración si no se corresponde con una zona de distribución de una coronaria (1,2) Los tests bioquímicos (por ejemplo la investigación de cadenas livianas, electroforesis de proteínas, y ferritina plasmática) y la RMN pueden estrechar la lista de posibilidades, aunque el diagnóstico definitivo, a menudo requiere biopsia endomiocárdica. (3)
Aunque la biopsia endomiocárdica del ventrículo derecho ha sido considerado un test diagnóstico standard para los procesos restrictivos y miocardíticos, los resultados falsos negativos son comunes. (4)

Aunque muy sensible para un proceso miocárdico difuso, tal como amiloidosis, la biopsia endomiocárdica es insensible para enfermedades de distribución “parcheada” o parcelar (por ej sarcoidosis). Una biopsia ventricular izquierda puede ser llevada a cabo si la RMN sugiere lesión exclusiva en ventrículo izquierdo, (5) pero este procedimiento está asociado a mayor riesgo y morbilidad. Cuando un resultado negativo es incompatible con el cuadro clínico, se debe repetir la biopsia para aumentar el rédito diagnóstico.

El linfoma, la leucemia, y sus tratamientos pueden tener profundos efectos en el miocardio y en el pericardio. (6) La radiación torácica puede inducir fibrosis del miocito, cicatrices pericárdicas, estenosis valvulares, y enfermedad aterosclerótica prematura, pero esas complicaciones no son clínicamente evidentes hasta años o décadas después del tratamiento. La quimioterapia con antraciclícos puede causar apoptosis dosis-dependiente y cardiomiopatía dilatada.

La infiltración leucémica es muy rara, pero estáperfectamente descripta en la enfermedad avanzada. (7) Aunque es improbable que un diagnóstico precoz de esta segunda recurrencia del cáncer hubiera alterado la evolución de la enfermedad, el reconocimiento del proceso antes de lo que se hizo en este caso, podría haber cambiado la evolución clínica.
Este caso subraya la importancia de la aplicación de los principios Bayesianos en todas las fases de la evaluación diagnóstica. Las consideraciones del contexto clínico son críticas cuando se interpretan los resultados de los tests diagnósticos, aún cuando esos tests se consideren los “gold standards” (patrón oro)
Traducción de :
Fool's Gold
Nicholas J. Leeper, M.D., Gurpreet Dhaliwal, M.D., Sanjay Saint, M.D., M.P.H., and Ronald M. Witteles, M.D.
Clinical Proble-Solving
Volume 359:2035-2041 November 6, 2008 Number 19

En busca de la interpretación de un experto.

En busca de la interpretación de un experto.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.




Una mujer de 32 años fue evaluada 1 mes antes por febrícula y malestar general. Su temperatura en ese momento era de 37,9ºC, pero su historia clínica y su examen físico eran normales. En ese momento se le diagnosticó probable enfermedad viral, y fue tratada con medidas de sostén y antitérmicos. Ella volvió a la semana con los mismos síntomas, y, basado en un antecedente remoto de sinusitis, su médico le indicó un curso de 1 semana de amoxicilina. Su estado febril persistió.


La paciente padece una enfermedad febril subaguda. Inicialmente se le diagnosticaron dos enfermedades, primero un síndrome viral, y después sinusitis. Ambos trastornos son a menudo diagnósticos mal documentados, y generalmente autolimitados. Hay pocas evidencias de un síndrome viral en esta paciente; la paciente ciertamente no presenta muchos de los síntomas característicos de una infección viral. La sinusitis es a menudo diagnosticada en pacientes con síntomas respiratorios y enfermedad sinusal documentada. No me sorprende que haya seguido sintiéndose mal.

La paciente refirió un antecedente de asma en la niñez y ocasionalmente, tos inducida por ejercicio. Ella había recibido un curso de antibióticos 6 meses antes por un episodio de cistitis no complicada. Usaba anticonceptivos orales y tomaba ocasionalmente acetaminofen por dolores articulares ocasionales, que atribuía al ejercicio. No tenía antecedentes de viajes, y no tenía factores de riesgo de HIV o tuberculosis, y no usaba otras medicaciones. Su presión arterial era de 90/60 mm Hg, con una temperatura de 38,4ºC y una frecuencia cardíaca de 112 por minuto. El resto del examen físico era normal. La paciente fue admitida al hospital.


Los antecedentes de dolores articulares son intrigantes pero inespecíficos. Si ella hubiese tenido episodios de artritis documentada, hubiese sido interesante descartar alguna enfermedad reumática. Con respecto al HIV, es importante recordar que los factores de riesgo tradicionales no son necesarios, y cualquier persona sexualmente activa es paciente de riesgo. Los hallazgos más salientes de la historia son la hipotensión y la taquicardia. La causa más común de estos hallazgos es la deshidratación o la hipovolemia, aunque ella no tiene antecedentes de pérdida de líquidos o hallazgos en el examen físico que sugieran depleción de volumen. En estas situaciones, siempre estoy preocupado por insuficiencia adrenal en pacientes que como esta, tienen síntomas de enfermedad crónica e hipotensión inexplicada. En este punto, yo quisiera ver los resultados de los tests de laboratorio antes de ordenar tests más específicos. 


La presión arterial volvió a lo normal, pero continuó febril, con registros ocasionales de 38,8ºC. Los análisis de orina eran normales. El recuento de glóbulos blancos era de 10.300/mm3 con predominio linfocitario. EL hematocrito era de 36%, y el frotis de sangre periférica no mostró formas celulares anormales. Los electrolitos séricos eran normales. Los tests de función hepática revelaron una aspartato aminotransferasa de 54 U/L(normal hasta 40) , y una alanino aminotransferasa de 45 U/L , (normal hasta 40) y una fosfatasa alcalina de 118 U/L(normal hasta 80) , con niveles de bilirrubina normales. Los hemo y urocultivos eran negativos, y se tomaron muestras de flujo endocervical durante un examen ginecológico. Una Rx de tórax era normal. La reacción de PPD era negativa.



Los análisis de laboratorio son relativamente normales. Los tests de función hepática levemente alterados son demasiado inespecíficos para orientarnos hacia un diagnóstico. En este punto yo consideraría aplicar aquí el diagnóstico de fiebre de origen desconocido. 

A falta de orientación diagnóstica con los tests de laboratorio yo procedería a solicitar tests serológicos. Ordenaría tests para virus de Epstein-Barr, citomegalovirus (CMV), y HIV. También me aseguraría de que el laboratorio que está siendo utilizado esté preparado para detectar en los cultivos organismos de lento crecimiento (fastidiosos) tales como el grupo HACEK (haemophilus, actinobacillus, cardiobacterium, eikenella, and kingella) y, dado a que estos tests, no estarían disponibles por algún tiempo, yo obtendría una TAC tóraco-abdómino-pélvica. 


Los títulos para hepatitis viral fueron negativos, así como los FAN. La eritrosedimentación era de 35 mm por hora. Los hemo y urocultivos siguieron observándose, no presentando crecimiento de microorganismos. La ecografía abdominal mostró un hígado de apriencia normal sin masas, o lesiones, y sin dilatción de la vía biliar. No había cálculos, ni colecciones, y el páncreas y los riñones estaban normales.
Un interrogatorio posterior volvió a negar todo tipo de exposición o ingestión a hepatotóxicos. En este nuevo interrogatorio, ella sin embargo, refirió que su tobillo derecho había comenzado a molestarle otra vez. En el examen del tobillo, éste estaba caliente y dolía a la palpación, hallazgos consistentes con sinovitis.



Ha desarrollado artritis en tobillo derecho. Esta nueva información nos desvía un poco del enfoque de fiebre de origen desconocido y nos posiciona en el de monoartritis febril. La lista de diagnósticos diferenciales incluye el lupus, aunque pienso que ese diagnóstico es improbable. Es más probable la artritis reumatoidea, así como la enfermedad de Lyme. Cualquier vasculitis también puede explicar este cuadro. Yo intentaría punzar la articulación afectada, y ordenaría asimismo tests para artritis reumatoidea. Alrededor de 50% de los pacientes con artritis reumatoidea son seronegativos en la presentación, pero este test sería útil si diera positivo. También ordenaría tests serológicos para enfermedad de Lyme. Y no ordenaría todavía, un panel más extenso de tests reumatológicos, particularmente a la luz del test de FAN negativo que presentó esta paciente. 


Una Rx de tobillo no reveló anormalidades, y no se pudo obtener líquido por artrocentesis. Un segundo test para FAN tamnién fue negativo, así como también fueron negativos tests para artritis reumatoidea y otros autoanticuerpos. El dolor del tobilo y la fiebre mejoraron bajo tratamiento con naproxen, pero desarrolló un test para sangre oculta en materia fecal positiva.

Cuál es el diagnóstico?

Nosotros tenemos ahora un segundo signo para enfocar, que es la sangre oculta en materia fecal positiva. Este hallazgo hace que se planteen diagnósticos diferenciales de causas infecciosas y no infecciosas. En este contexto, la forma más lógica de asociar los síntomas articulares de la paciente, con la fiebre, y con la sangre en materia fecal es a través de una enfermedad inflamatoria intestinal. Varios agentes infecciosos gastrointestinales se asocian también con artritis, como yersinia, campylobacter, salmonella, y shigella. El curso clínico de esta paciente, no es congruente con infección con shigella, salmonella, ni campylobacter. Las infecciones por yersinia son mucho más sutiles, sin embargo, y la colitis debida a este organismo es una posibilidad. Yo me oriento a que el paciente padezca una enfermedad inflamatoria intestinal. Yo haría un cultivo de materia fecal, y me aseguraría de que el laboratorio investigue yersinia, que requiere técnicas especiales. 


La colonoscopía reveló hiperemia, edema, y ulceraciones, en el colon ascendente proximal, e ileon terminal, característicos de enfermedad inflamatoria intestinal. Las biopsias mostraron granulomas no caseosos consistentes con enfermedad de Crohn; el cultivo de tejidos de esas lesiones no demostró patógenos. Estudios de imágenes demostraron áreas de actividad inflamatoria en el intestino delgado. Se le restringió la ingesta oral y se le dió líquidos parenterales y corticosteroides. La fiebre y el malestar general desaparecieron. Se le prescribió mesalamina oral y se le dió el alta hospitalaria diez días después.


La enfermedad inflamatoria intestinal es una causa bien reconocida de fiebre de origen desconocido. Los pacientes con esta enfermedad pueden ciertamente presentarse con fiebre no relacionada a ningún síntoma gastrointestinal, aún cuando esos síntomas sean buscados con un interrogatorio específicamente dirigido. Aún si los síntomas gastrointestinales no aprecieran, el paso siguiente en esta evaluación diagnóstica, es evaluar el tracto gastrointestinal buscando enfermedad inflamatoria intestinal, y enfermedades menos probables, tales como la enfermedad de Whipple, que también puede presentarse como fiebre inexplicada.
Discusión:


Cuando construye un diagnóstico, un clínico busca un patrón coherente entre los síntomas y signos del paciente. Las hipótesis diagnósticas que emergen de esta búsqueda, son interpretaciones provisionales que integran las pistas clínicas disponibles. Durante todo este proceso de búsqueda de un patrón coherente con el caso en estudio, el clínico tiene en mente la representación del problema, con lo cual estimula sus sentidos de percepción y memoria. (1) 

Una teoría de la interpretación de este mecanismo dice que esos elementos crean un contexto cognitivo que desencadena una impresión temprana, y sugiere un diagnóstico inicial y un plan de trabajo para demostrarlo. (2) 

Este caso ilustra cómo, esos elementos pueden ser importantes para razonar en presencia de incertidumbre, y en presencia de error en la interpretación diagnóstica. 

Como resultado de su perspectiva personal, un clínico experto puede interpretar el mismo hallazgo, en forma diferente que otro. Hay estudios que sugieren que la experiencia y el entrenamiento pueden contribuir a esas diferentes respuestas, creando vías de pensamiento, acerca de fenómenos clínicos. (1,3,4) En otras palabras, la experiencia hace que el cuadro clínico tenga sentido, en un contexto de anticipación diagnóstica. 

El experto, es una máquina de generación de interpretaciones coherentes de los eventos clínicos. En este paciente, por ejemplo, un approach standard para diagnosticar fiebre de origen desconocido, el médico que discutió el caso (un clínico entrenado en enfermedades infecciosas), integró varias categorías de enfermedades a medida que se desarrollaba la evolución del paciente y se le iba entregando nueva información. Mientras tanto, evitó conclusiones prematuras, y “sobretestear” a la paciente. Dentro de este contexto, sin embargo, él, consideró primero a las causas infecciosas para explicar los síntomas del cuadro. Clínicos provenientes de otras especalidades pueden tener approaches diferentes en este mismo cuadro. Por ejemplo, un hematólogo, puede haberse orientado más agresivamente a descartar una enfermedad linfoproliferativa oculta, mientras que un reumatólogo, hubiese hecho una extensa evaluación de enfermedades del tejido conectivo. El enfoque, y el entrenamiento que el clínico trae, hacen que su “background cognitivo”, determine la forma y la interpretación de los eventos.
Este enfoque contextual puede ser el origen de la exactitud diagnóstica, así como del error. La experiencia del especialista puede contribuir, con la experiencia necesaria para ubicar con extrema precisión un diagnóstico esquivo. Pero sin embargo, puede estrechar las categorías de enfermedades en la lista de diagnósticos diferenciales, que impronta el sesgo de su propia especialidad. 

En este caso, la tendencia del médico interviniente, y su experiencia en enfermedades infecciosas, hizo que considerara causas infecciosas, y que en este sentido estuviera un paso detrás de los médicos que atendieron al paciente. 

Cuando el patrón clínico se opone a lo esperado, los clínicos suelen desesperanzarse y de esa manera son más proclives a cometer errores. Esos errores pueden ser minimizados de varias formas: aprendiendo el valor predictivo de los signos clínicos para condiciones específicas; recordando que las enfermedades comunes se presentan de manera atípica, más a menudo que las enfermedades inusuales lo hacen de manera típica; y manteniendo un amplio rango de diagnósticos diferenciales cuando el diagnóstico es incierto. 

En otras palabras, los cuadros clìnicos complejos son más a menudo manifestaciones atípicas de enfermedades comunes, en vez de manifestaciones típicas de enfermedades raras. 

Afortunadamente, los errores pueden conducir a los clínicos a revisar sus hipótesis diagnósticas. (5,6,7) Este proceso se transforma así en la fuente de aprendizaje y experiencia en razonamiento clínico.

Según muchos expertos, las experiencias más memorables se adquieren cuando los eventos se oponen a las expectativas médicas, y las personas más experimentadas son aquellas que pueden integrar y retener la información revelada en este proceso. (2)

Ésta paciente se presentó con una manifestación atípica de una enfermedad común (común para los EE UU). La mayoría de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tienen síntomas característicos de diarrea, dolor abdominal, o pérdida de peso, pero algunos se presentan con manifestaciones extraintestinales, o lo hacen más tarde en el curso de la enfermedad. Las artritis periféricas ocurren tanto como en el 20% de los pacientes en el curso de su enfermedad, y ésta afecta usualmente las articulaciones sacroilíacas, o las articulaciones de miembros inferiores adoptando un patrón no erosivo. (8) Las anormalidades hepatobiliares son comunes y van desde la elevación leve de enzimas hepáticas hasta la colangitis esclerosante. La fiebre es también una manifestación común, y aunque la mayoría de las veces el origen gastrointestinal es obvio, una minoría de los pacientes pueden tener fiebre como manifestación primaria de la enfermedad. En una serie de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, el 2% de los pacientes tuvieron fiebre como manifestación inicial durante más de tres semanas en las cuales los síntomas gastrointestinales no eran evidentes y motivaron la internación de los pacientes. (9)
Enfermedades como la enfermedad inflamatoria intestinal, que tienen manifestaciones sistémicas, pueden plantear desalentadores desafíos diagnósticos. Los clínicos se enfrentan a esos desafíos en una variedad de formas, usando principios de probabilidad, inferencia causal, reglas de decisión, y otras estrategias. Parte de estos desafíos se resuelven revisando nuestras interpretaciones iniciales, siendo críticos de nuestras hipótesis diagnósticas y desarrollando nuevas, en base a las pistas clínicas que el paciente nos ofrece.

Traducción de:
Seeking an Expert Interpretation
Michael Berkwits, M.D., and Stephen J. Gluckman, M.D.
Clinical Proble-Solving
Volumen 337: 1682-1684. Diciembre 4, 1997. Número 23
The New England of Medicine

Mujer de 46 años con dolores oseos

Mujer de 46 años con dolores óseos.

Una mujer de 46 años fue vista en una clínica de ortopedia oncológica debido a dolor en cadera y pierna derechas. Varios meses antes, había presentado dolor en la parte media y alta del muslo derecho, que aumentó gradualmente en intensidad a pesar del tratamiento con ibuprofen, pantoprazol, y acetaminofen-codeína. 
Cuatro semanas antes de esta evaluación, ella fue vista en otro hospital. En el examen, sus signos vitales estaban normales; su altura era de 156,2 cm, y su peso 44,5 kg. Había dolor en los músculos aductores medios, no había limitación en la movilidad activa ni pasiva de la cadera, y había dolor en la posición de pie. Dos semanas más tarde, una radiografía fue obtenida mostrando osteopenia difusa, una hiperclaridad mal definida en la región metadiafisaria de la tibia izquierda y elementos metálicos quirúrgicos en la cadera y cuello femoral derechos. Un centelleograma óseo mostró áreas de captación aumentada en hemipelvis derecha, en la región proximal de la tibia izquierda, y en el cráneo. Se derivó al servicio de ortopedia oncológica de este hospital.
A la edad de 25 años se hizo diagnóstico de enfermedad celíaca en base al examen de una biopsia de intestino delgado, al que la paciente había sido sometida, después de 3 meses de diarrea asociada a pérdida de 13,6 kg de peso en ese tiempo. En ese momento, su altura era de 162,6 cm y su peso de 41,7 kg, y se diagnosticó osteoporosis. Una fractura de muñeca derecha había ocurrido en la niñez, y a la edad de 12 años sufrió una epifisiolisis traumática de cadera derecha que había sido tratada con una reducción abierta y fijación interna.
Quince meses antes de la actual evaluación en este hospital, la paciente había tenido un accidente automovilístico; en ese momento se hicieron Rx de pelvis, cadera derecha, columna cervical, y tórax, las cuales revelaron profunda osteopenia y moderada cifosis pero no fracturas.
Los resultados de los tests de laboratorio realizados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Resultados de laboratorio. 

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La paciente estaba casada, trabajaba en una oficina, y tenía dos hijos, ambos nacidos por cesárea. No refería alergias. Su medicación incluia clonacepan, oxicodona-acetaminofen, alendronato (intermitentemente por 1 año) y suplementos de hierro. Tomaba vitamina D y suplementos de calcio intermitentemente y seguía una dieta libre de gluten en forma intermitente. No tomaba diuréticos ni tenía historia de exposición a radiaciones. Su padre tenía epilepsia postraumática y cáncer de colon, su madre tenía enfermedad de Parkinson y osteoporosis, y su abuela, cáncer de pulmón.
En el examen, la paciente impresionaba en buen estado general. Su marcha era antálgica, y había dolor en la rotación externa e interna de la cadera derecha. No había dolor a la movilización activa ni pasiva de otras articulaciones, ni dolía la compresión de la pelvis. El resto del examen era normal. Los niveles de electrolitos, glucosa, y bilirrubina fue normal. Los resultados de otros tests de laboratorio son mostrados en la Tabla 1.

Estudios de imágenes fueron llevados a cabo durante el mes siguiente. La RMN de las piernas y de la pelvis, llevada a cabo después de la administración de gadolinio, reveló múltiples masas intraóseas, incluyendo una gran masa (8 cm por 7 cm por 3,5 cm) en la región posterior de la hemipelvis derecha, y una lesión menor (3,3 cm por 1,5 cm por 1,8 cm)en la región anterosuperior de la tibia izquierda. Otras pequeñas anormalidades fueron también vistas. Había realce homogéneo de las lesiones. Esos hallazgos estaban sobreimpuestos sobre una alteración generalizada de la señal de la médula ósea, caracterizada por baja intensidad de señal en T1 y alta intensidad de señal en T2 (hallazgos sugestivos de un proceso infiltrativo reemplazando la médula ósea).
Las Rx de cráneo mostraron profunda osteopenia con distribución en parches. Las Rx de caderas y pelvis, mostraron la presencia de objetos ortopédicos metálicos en cuello femoral derecho y una pequeña hipodensidad a lo largo de la rama isquiopubiana derecha.
La TAC de tórax, abdomen y pelvis sugirió la posibilidad de lesiones líticas en ambas cabezas humerales. También mostraron resorción de la unión esterno-manubrial; un nódulo de 2 mm de diámetro, en cada lóbulo pulmonar superior; una lesión de aspecto de partes blandas de alta densidad hacía procidencia en el esófago cervical hacia a derecha; una lesión destructiva del hueso ilíaco derecho por una masa de partes blandas; una lesión lítica mas chica en isquion; y cambios difusos en el resto de los huesos ilíacos y sacro bilateralmente. Una RMN de cerebro fue normal.

Cuatro semanas después de la evaluación inicial, la paciente fue derivada a un cirujano oncólogico con orientación endocrinológica. Además del dolor óseo, la paciente tenía fatiga, pero no tenía constipación, dolor abdominal, pérdida de peso, debilidad muscular, pérdida de memoria, úlcera péptica, o pancreatitis. Su altura era de 154,9 cm, y el peso era de 48,4 kg. Su presión sanguínea era de 92/56 mmHg, y su pulso de 68 por minuto; la frecuencia respiratoria de 16 por minuto. La temperatura era normal. El examen de la glándula tiroides mostró que esta era normal; no había ganglios linfáticos agrandados palpables. El resto del examen físico no había variado de los hallazgos de 4 semanas antes. Un examen ultrasónico del cuello llevado a cabo en consultorio reveló una tiroides normal, y una estructura hipoecoica oval de 1,2 cm de diámetro, cerca del polo inferior derecho que era sugestivo de glándula paratiroides agrandada.

Se comenzó tratamiento con vitamina D (50.000 UI por semana), y se le aconsejo a la paciente que recomenzara una dieta libre de gluten. Se derivó a un endocrinólogo; en la primera visita, 1 semana más tarde, el examen físico mostró inflamación, pero sin dolor sobre la tibia izquierda en su región anterior; el resto del examen no mostró cambios; los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.

Diez días más tarde, se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.


Diagnóstico diferencial: 

Dr. Marie B. Demay: Esta mujer de 46 años, con antecedentes de enfermedad celíaca de larga data, y mala adherencia al tratamiento dietético, desarrolló dolor óseo, y en las radografías mostró lesiones óseas, que no estaban presentes 15 meses antes de la presentación. Son las lesiones esqueléticas consecuencia de enfermedad ósea metabólica o de un tumor maligno?

La osteoporosis no causa lesiones osteolíticas, pero otras enfermedades óseas metabólicas, como la enfermedad de Paget, la osteomalacia, y la osteítis fibrosa quística deben ser consideradas en el diagnóstico diferencial. Las imágenes serán de utilidad en el diagnóstico diferencial de estas entidades.

Dr. Daniel I. Rosenthal: Las radiografías de la columna y pelvis, obtenidas 1 año antes de la actual admisión debido a un accidente automovilístico, mostró severa osteopenia sin evidencia de fracturas (Figura 1 A).

Figura 1. Radiografías de pelvis y cráneo

Una radiografía de pelvis obtenidad debido a un accidente automovilístico 15 meses antes de la actual evaluación (Panel A) muestra profunda pérdida de hueso. Tornillos están presentes en cabeza y cuello femoral derecho. Una radiografía de pelvis de la actual evaluación (Panel B) muestra una lesión lítica de la rama isquiopubiana con fractura patológica (flecha). Una radiografía lateral de cráneo (Panel C) es difusamente anormal. El cráneo tiene un aspecto moteado, con áreas de densidad normal alternando con áreas de diminutas hipodensidades. Una vista amplificada del cráneo (Panel D) muestra la anormalidad ósea.

Se observan elementos metálicos en la región proximal del fémur de una fijación previa. En la región posterior del ilion, una débilmente visible línea esclerótica parece demarcar los bordes. Una radiografía de pelvis obtenida para la actual evaluación muestra una lesión lítica en el ilion derecho, delimitado por una débil línea esclerótica; la lesión es similar a la observada en una radiografía de pelvis previa (Figura 1 B). Además, hay una hipodensidad en el pubis inferior, que probablemente representa una fractura no desplazada. Una Rx de cráneo (Figuras 1 C y 1 D) muestran un patrón generalizado de densidad moteada, entremezclada con zonas óseas de desnsidad preservada.
La RMN de la pierna, llevada a cabo en la actual evaluación (Figura 2 Ay 2 B) muestra un área de anormalidad focal en la médula ósea de la tibia, sobreimpuesta en una médula ósea anormal dentro de la tibia. Un realce marcado de contraste es observado en el área anormal. La RMN de pelvis (Figura 2 C y 2 D) muestra reemplazo focal de la médula en la región posterior del ilion. Hay áreas centrales punteadas de baja intensidad de señal, que sugieren calcificación, o fragmentos óseos trabeculares retenidos. Un patrón de anormalidad difusa similar a la observada en la tibia, es también evidente.

Figura 2. RMN de pierna derecha y pelvis. 
Una RMN de pierna (Panel A) muestra una lesión ósea focal de la médula (flecha), con marcado realce de contraste indicando flujo sanguíneo aumentado. En un corte sagital de RMN en T2 de la pierna (Panel B), la médula ósea tiene una apariencia parcheada difusa. Hay reemplazo focal de la médula del ileon posterior derecho (Panel C, flechas). Las cortezas anterior y posterior parecen ausentes (Panel D
La TAC de las dos lesiones pélvicas (Figura 3 A, y 3B) muestra una masa de partes blandas en la médula ósea del ileon posterior derecho, extendiéndose anteriormente en los tejidos blandos debajo del músculo psoas.

Figura 3. TAC de pelvis.

Los estudios con TAC confirman la presencia de lesiones destructivas del ileon posterior (Panel A, flecha) Una imagen más caudal muestra lesiones líticas y un fractura patológica del pubis. (Panel B, flecha).

Dr. Demay: La enfermedad celíaca, que afecta aproximadamente 1% de la población de los EE UU, es consecuencia de sensibilidad al gluten del trigo ingerido y a proteínas relacionadas en la cebada y centeno. Esto lleva a la injuria mucosa del intestino delgado, pérdida de la estructura vellosa intestinal, y malabsorción.

Tumores malignos en la enfermedad celíaca.

Las lesiones esqueléticas de esta paciente despiertan preocupación acerca de cáncer. Los pacientes con enfermedad celíaca no tratada o tratada sin respuesta tienen una incidencia aumentada de linfomas intestinales de células T y adenocarcinomas. (1,2) El diagnóstico temprano y el tratamiento de la enfermedad celíaca pueden reducir el riesgo de neoplasia. (2) El diagnóstico en este caso fue hecho cuando la paciente tenía 21 años, pero su adherencia al tratamiento dietético fue pobre. Así, tanto un linfoma, como un carcinoma metastásico son causas potenciales de lesiones esqueléticas en este caso. Sin embargo, las metástasis esqueléticas de origen en el tubo digestivo serían muy inusuales, en ausencia de metástasis hepáticas, y la ausencia de dolor abdominal, síntomas generales, y citopenias en sangre periférica, hacen improbable también el compromiso de la médula ósea por un linfoma intestinal.

Hiperparatiroidismo en la enfermedad celíaca.

Los tests de laboratorio llevados a cabo 15 meses antes de la presentación reveláron una anemia microcítica, hallazgo consistente con deficiencia de hierro debido a malabsorción.
El calcio sérico del paciente estaba en el rango normal a bajo; sin embargo, ella tuvo hipofosfatemia, y un nivel de fosfatasa alcalina que era más de 3 veces el límite superior normal. En ausencia de enfermedad hepática, o niveles de calcio y fósforo anormales, un aumento aislado de la fosfatasa alcalina en una persona sana, sugiere el diagnóstico de enfermedad de Paget. Sin embargo, el bajo nivel de fósforo, sugiere otra causa de aumento de la fosfatasa alcalina. Aunque la hormona paratiroidea y los niveles de 25-hidroxivitamina D no fueron chequeados en ese momento, la presencia de hipofosfatemia en el contexto de nivel de calcio sérico normal a bajo, sugiere hiperparatiroidismo secundario, debido a malabsorción de calcio, y deficiencia de vitamina D. En el momento de la consulta, la paciente tenía hipocalcemia, hipofosfatemia, y un impresionante aumento de la hormona paratiroidea, acompañado de una deficiencia de vitamina D.

La presencia de hiperparatiroidismo es una respuesta homeostática a la hipocalcemia. La hormona paratiroidea aumenta la resorción ósea, a través de una actividad osteoclástica aumentada, (3) disminuye el clearence renal de calcio, aumenta el clearence renal de fósforo, y aumenta el nivel sérico de 1,25-dihidroxivitamina D, estimulando la absorción intestinal de calcio.
Sin embargo, en esta paciente, la injuria a la mucosa intestinal, puede haber evitado un aumento en la absorción intestinal de calcio. Más aún, la hipofosfatemia y la hipocalcemia crónica, llevan a un fracaso en la mineralización de la matriz ósea, condición conocida como osteomalacia.

Con la osteomalacia, hay un marcado trastorno en la resorción de hueso debido a que la mayor parte del hueso mineralizado está cubierto por una matriz osteoide no mineralizada, que no puede entonces ser reabsorbida por los osteoclastos. Así, la hipocalcemia, puede ocurrir a pesar de la presencia de hiperparatiroidismo secundario, estimulando más aún las glándulas paratiroideas, y conduciendo a su agrandamiento.

En este caso, la presencia de un nivel de paratormona alta, en el contexto de un bajo nivel de vitamina D, bajo nivel de calcio y fósforo, y niveles normales de creatinina, son indicativos de hiperparatiroidismo secundario de larga data, asociado a deficiencia de vitamina D y malabsorción de calcio.

Sin embargo, las lesiones óseas, no son típicas de este trastorno. Los clásicos hallazgos observados en la osteomalacia son las seudofracturas, que corresponden a regiones de hueso no mineralizado que impresiona radiograficamente como una fractura. Esta paciente tiene lesiones líticas, que son más consistentes con osteítis fibrosa quística.

Osteítis Fibrosa Quística.

La Osteítis Fibrosa Quística (también conocida como enfermedad de Von Recklinghausen), es clásicamente vista en pacientes con hiperparatiroidismo primario. (4) Aunque era una condición común en el siglo pasado, es raramente vista hoy en día, probablemente debido a que los tests bioquímicos de rutina identifican antes a los pacientes con hiperparatiroidismo primario, sin darle al proceso el tiempo necesario para que desarrollen las complicaciones esqueléticas. (5) La osteítis fibrosa quística se caracteriza por desmineralización esquelética generalizada, resorción ósea subperióstica que conduce al afinamiento cortical, la presencia de tumores pardos (osteoclastomas) que son manifestados como lesiones líticas, y quistes óseos que pueden disrumpir la corteza que los recubre. Las Rx de cráneo revela una apariencia en “sal y pimienta”, con pérdida de la definición de la corteza, como se vió en esta paciente, y reemplazo fibrovascular de la médula ósea, que puede dar cuenta de los cambios de la médula ósea observados en la RMN.

La osteítis fibrosa quística es extremadamente rara en el hiperparatiroidismo secundario asociado a malabsorción de calcio debido a que los osteoclastos no pueden reabsorber el hueso no mineralizado.

Sin embargo, la adherencia intermitente al régimen dietético de esta paciente puede haber llevado a normalización de sus niveles de calcio y fósforo, y a mineralización de las lesiones osteomalácicas. En casos de hiperparatiroidismo de larga data, puede llevar varios meses la normalización de los niveles de hormona paratiroidea; consecuentemente, elevaciones persistentes de esos niveles, cuando las lesiones osteomalácicas han sido mineralizadas, conduciría al desarrolllo de tumores pardos y de quistes óseos. Un nivel de parathormona crónicamente elevada podría esperarse que lleve a cambios fibrovasculares en la médula ósea. Un reciente reporte notó la presencia de lesiones líticas en un paciente con hiperparatiroidismo secundario (6) que se resolvió con terapia con vitamina D.

Adenoma o carcinoma paratiroideo
Los marcadamente elevados niveles de hormona paratiroidea son compatibles con el diagnóstico de hiperparatiroidismo secundario debido a deficiencia de calcio y vitamina D, pero ellos pueden estar asociados con adenoma o carcinoma paratiroideo. En pacientes con insuficiencia renal crónica, la autonomía paratiroidea puede desarrollar debido a cambios genéticos que resultan en expansión clonal de células, que lleva a función autónoma de una o más glándulas. En este caso, la presencia en el examen ultrasónico de lo que parece ser una glándula paratiroidea agrandada puede reflejar hiperplasia asimétrica, o la presencia de adenoma. Sin embargo, no hay evidencia que este paciente tuviera autonomía paratiroidea.
Tampoco se puede descartar la remota posibilidad que esta paciente tenga carcinoma paratiroideo con metástasis óseas. Los cánceres paratiroideos han sido reportados en pacientes con enfermedad celíaca (7,8) así como en aquellos con hiperplasia paratiroidea por insuficiencia renal crónica. En tales pacientes, se ha propuesto que la estimulación crónica de las glándulas paratiroides conduce no solo a la autonomía, sino también a la transformación maligna; sin embargo, los carcinomas paratiroideos son extremadamente raros, y ese diagnóstico es improbable.

Resumen:

Yo creo que este paciente tiene osteítis fibrosa quística debido a hiperparatiroidismo secundario, a consecuencia de enfermedad celíaca, con malabsorción de vitamina D y calcio. Aunque la apariencia del cráneo en “sal y pimienta” es un hallazgo clásico en el hiperparatiroidismo, y las lesiones tibiales tienen características de tumor pardo, la naturaleza destructiva de las lesiones de la cresta ilíaca son de alguna preocupación. Para establecer el diagnóstico y descartar tumor maligno, una biopsia de cresta ilíaca debe ser llevada a cabo.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Podemos saber cuál es el diagnóstico de los estudiantes?

Diagnóstico de estudiantes de la Harvard Medical School : Esta paciente tenía una enfermedad celíaca, osteopenia, y dolor óseo, con bajos niveles séricos de calcio, fósforo y vitamina D, y un alto nivel de hormona paratiroidea. Las imágenes radiográficas mostraron lesiones líticas pero con realce, una apariencia craneal en “sal y pimienta” y había un nódulo en el cuello sugestivo de agrandamiento de la glándula paratiroidea. Juntos, esos hallazgos sugieren el diagnóstico de deficiencia de vitamina D debido a malabsorción, que condujo a severa hipocalcemia de larga data, hiperparatiroidismo secundario y tumores pardos de hueso.

Dr. Harris: Drs. Stephen and Barbesino, podrían decirnos qué pensaron cuando vieron por primera vez a esta paciente?

Dr. Antonia Stephen (Cirugía endocrinológica): Esta paciente me fue derivada por un cirujano ortopédico en el momento de la presentación inicial, antes de la consulta al servicio de Clínica Médica. Yo creí que los resultados de los tests de laboratorio eran consistentes con hiperparatiroidismo secundario. Llevé a cabo un examen con ultrasonido en mi consultorio y noté una lesión oval, hipoecoica, de 1,2 cm de diámetro lindante con el polo inferior derecho de la tiroides, que sugirió adenoma paratiroideo inferior derecho; no fueron vistas otras zonas de agrandamiento paratiroideo. Esto no es típico de hiperparatiroidismo secundario, en el que se hubiera esperado agrandamiento de las cuatro glándulas. Sin embargo, yo sospeché que la paciente tenía agrandamiento de las cuatro glándulas, con una glándula dominante vista en la ultrasonografía.

Dr. Giuseppe Barbesino (Endocrinología): Cuando ví por primera vez a esta paciente, pensé que tenía un severo hiperparatiroidismo secundario con osteítis fibrosa quística por malabsorción de calcio y vitamina D de larga data. Yo solicité una biopsia guiada por TAC de las cresta ilíaca.

Discusión patológica

Dr. Vikram Deshpande: El diagnóstico de la muestra de biopsia no contenía hueso cortical, y consistía en células gigantes multinucleadas, consistentes con osteoclastos, y células del estroma, que iban desde ovales hasta algunas con forma de huso. (Figura 4) Abundante pigmento de hemosiderina estaba presente. En el examen macroscópico, la hemosiderina le daba a la muestra una apariencia marrón o “parda”. La apariencia histológica era característica de un tumor pardo. Una muestra de biopsia intestinal llevada acabo 25 años antes no estaba disponible para revisión, aunque fue informada como atrofia vellositaria consistente con enfermedad celíaca.

Figura 4: Biopsia del hueso ilíaco (Hematoxilina y eosina)
A baja magnificación (Panel A), el hueso es visto siendo reemplazado por un infiltrado de células gigantes en aguja. A mayor aumento (Panel B), las células gigantes osteoclásticas, y las células mononucleares del estroma son vistas, hallazgos consistentes con tumor pardo de hiperparatiroidismo.

El marcador histológico de la osteítis fibrosa quística es la osteítis disecante y la proliferación paratrabecular de células en huso que muestran diferenciación con la línea osteoblástica. (9) La muestra de biopsia de esta paciente no tenía hueso lamelar, por lo tanto no se pudo evaluar para esos cambios histológicos. Los llamados tumores pardos se forman cuando hay una extensa destrucción ósea, con hemorragias y acumulación de gran número de células gigantes osteoclásticas.

Discusión de manejo.

Dr. Demay: La osteítis fibrosa quística debe responder a la terapia médica, incluyendo adherencia a la dieta libre de gluten, suplementación de calcio, y reposición de vitamina D (6); al normalizar los niveles séricos de calcio, cabría esperar un descenso de los niveles de parathormona. Sin embargo, debido a la cronicidad del hiperparatiroidismo secundario, esta paciente tiene agrandamiento de sus glándulas paratiroideas, lo que significa que los niveles de parathormona pueden no normalizarse hasta que las glándulas involucionen en tamaño, lo que podría tomar varios meses de normocalcemia. La adecuación de los niveles de vitamina D y calcio a través de la suplementación, debe ser monitoreada midiendo niveles séricos de calcio y 25-hidroxivitamina D, así como evaluar la orina de 24 hs para evaluar niveles de calcio. Aunque los hallazgos del ultrasonido en este caso no son consistentes con el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario; así , la paratiroidectomía no está indicada a menos que el tratamiento desenmascare autonomía paratiroidea.

Dr. Harris: Dr. Barbesino, como manejó a la paciente?

Dr. Barbesino: Yo recomendé a la paciente que reasumiera la dieta libre de gluten, y que tome vitamina D y altas dosis de calcio. Le recomendé visitas frecuentes para tests en sangre.
Mi preocupación era que como tenía una sola glándula agrandada, con niveles de parathormona marcadamente elevados, podría tener un hiperparatiroidismo terciario (autónomo) enmascarado por la hipocalcemia o normocalcemia por la malabsorción, y que cuando comenzara a cumplir correctamente con la dieta pudiese manifestarse la hipercalcemia, potenciada por las altas dosis de calcio y vitamina D en la dieta.
Desafortunadamente la paciente no regresó a visitas de seguimiento a pesar de numerosos llamados telefónicos y cartas enviadas

Dr. Harris: Usted cree que la corta estatura de la paciente y las fracturas que ella tuvo antes del diagnóstico de enfermedad celíaca fueron consecuencia de enfermedad celíaca no diagnosticada hasta ese momento?

Dr. Demay: A los 21 años, cuando la enfermedad celíaca fue diagnosticada, ella tenía marcada osteopenia, sugiriendo que ella había tenido enfermedad celíaca de mucho tiempo de evolución, que pudo haber afectado tanto su crecimiento potencial como el desarrollo del pico de masa ósea.

Dr. Rosenthal: Con la osteomalacia o con el raquitismo en los niños, el cartílago de crecimiento está agrandado debido a mineralización retardada, que puede predisponer a los niños a la epifisiolisis; quizás fue ese el caso de esta paciente.

Diagnóstico anatómico:

Tumor pardo asociado a osteítis fibrosa quística en una paciente con enfermedad celíaca, malabsorción, deficiencia de vitamina D, hipocalcemia, e hiperparatiroidismo secundario.

Fuente
From the Endocrine Unit (M.B.D.) and the Departments of Radiology (D.I.R.) and Pathology (V.D.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (M.B.D.), Radiology (D.I.R.), and Pathology (V.D.), Harvard Medical School.
Traducción de:
Case 16-2008 — A 46-Year-Old Woman with Bone Pain
Marie B. Demay, M.D., Daniel I. Rosenthal, M.D., and Vikram Deshpande, M.D.
The New England of MedicineVolume 358:2266-2274 May 22, 2008 Number 21
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL