Aproximadamente 3 años antes, el nivel de antígeno prostático específico (PSA) obtenido durante un examen físico anual fue de 5,2 ng/ml. Un mes más tarde, se llevó a cabo una biopsia de próstata guiada por ultrasonografía transrectal; el examen patológico no mostró evidencias de carcinoma. Una repetición del nivel de PSA fué llevado a cabo en múltiples ocasiones (Tabla 1). Catorce meses antes de la consulta, el examen de una nueva biopsia de próstata guiada por ecografía no evidenció carcinoma.
Tabla 1. Niveles Séricos de PSA.Seis semanas antes de la consulta, una repetición del nivel de PSA fue obtenido (Tabla 1) Cuatro días después de eso, el paciente vió a un urólogo.
El paciente no tenía síntomas urinarios. Tenía antecedentes de nefrolitiasis; una hernia inguinal había sido reparada quirúrgicamente, y un adenoma de colon había sido removido durante una colonoscopía de screening tres años y medio antes. Tenía disfunción eréctil desde los últimos dos años, que había mejorado con el uso de sildenafil. No había antecedentes familiares de cáncer genitourinario. El paciente trabajaba en una oficina, estaba casado y tenía dos hijos. No fumaba, tomaba cantidades moderadas de alcohol, y no tenía exposición ocupacional a químicos. Era alérgico a la penicilina. Su única medicación era citrato de sildenafil.
En el examen físico en el momento de la consulta, los signos vitales eran normales. El examen de cabeza, cuello, tórax, y abdomen no revelaron anormalidades. No había linfadenopatías inguinales ni hernias. Los genitales externos eran normales. No había inflamación testicular. En el examen rectal, el tono del esfínter era normal; no había hemorroides ni masas. La próstata era de aproximadamente 4 x 4,5 cm de tamaño y de consistencia normal, sin nódulos.
Dos semanas después de la consulta, se realizó otra biopsia guiada por ultrasonografía; el examen anatomopatológico de la muestra mostró adenocarcinoma, con un score de Gleason de 7 de 10, afectando las seis muestras tomadas del lóbulo izquierdo; las muestras tomadas del lóbulo derecho fueron negativas para cáncer. El cáncer era extenso y había invasión perineural. Una TAC tóraco-abdómino-pélvica y un scan con radionúclidos llevado a cabo 2 semanas después de la biopsia, no reveló metástasis.
Cómo debe ser manejado este paciente?
Discusión del manejo.
Dr. Donald S. Kaufman: Este hombre de 54 años tenía cáncer de próstata localizado, que fue detectado debido a un resultado de un test de PSA. La primera pregunta que debe hacerse el clínico es si este cáncer puede llevar a la muerte del paciente si no se trata. El amplio uso de el test de PSA desde 1980 resultó en una duplicación de la tasa de diagnóstico de cáncer de próstata y a la disminución a la mitad de la tasa de pacientes que se presentan con enfermedad metastásica. (1) La pregunta es si a este paciente se le diagnosticó cáncer de próstata en un estadio temprano y curable todavía, gracias a la solicitud por screening de un test de PSA, o si por culpa de la solicitud del PSA, a este paciente se le diagnosticó un cáncer que de otra manera nunca hubiese tenido manifestaciones clínicas.
Los resultados de la literatura son conflictivos. Un estudio caso-control reciente no encontró disminución de la mortalidad entre pacientes que se sometieron a testeo de PSA comparados con los pacientes control, (2) mientras que un estudio epidemiológico encontró tanto que las muertes por cáncer de próstata y los estadios avanzados de la enfermedad disminuyen en los países con altas tasas de screening de PSA. (3)
En cierto sentido, el pronóstico del cáncer de próstata refleja el equilibrio entre las características del tumor, y las expectativas de vida del paciente. Algunos observadores cuestionan el valor de la detección temprana o del tratamiento en hombres con expectativa de vida de menos de 10 años, o en pacientes con enfermedades coexistentes que tienen más de 75 años. No obstante, aproximadamente 75% de los pacientes mayores de 50 años en EE UU tienen al menos un test de PSA realizado. En un relevamiento, (4) 90% o más de los urólogos y oncólogos radioterapeutas, recomendaron tests de PSA de rutina para hombres de 50 a 75 años; 50% de los urólogos y 70% de los oncólogos radioterapeutas recomendaron seguir haciendo estos tests aún en pacientes de 77 a 79 años.
El pronóstico para este paciente está relacionado al estadio, volumen, y grado de cáncer, siendo el grado, el predictor dominante y un importante factor en determinar si necesita tratamiento. Dr Young, podemos reveer la biopsia?
Discusión Patológica.
Dr. Robert H. Young: Nosotros recibimos de biopsias standard del apex, de la porción medial, y de la base de los lóbulos derecho e izquierdo de la próstata. Aquellos del lado derecho, consistían en tejido prostático benigno. Cada una de las muestras del lado izquierdo, un total de 6 muestras, mostraron adenocarcinoma de próstata, afectando el 15 a 20% de cada muestra (Figura 1). El patrón predominante de adenocarcinoma era de típicos acinos pequeños (Gleason 3 de 5), pero un componente menor mostró fusión de los elementos epiteliales y un patrón infiltrativo irregular, considerado Gleason grado 4 de 5. El score de Gleason era de 7. Había invasión perineural.
Esta muestra contiene adenocarcinoma, predominantemente caracterizado por pequeños acinos típicos de Gleason grado 3 de 5. Un componente menor (círculo) muestra fusión de los elementos epiteliales y un patrón de infiltración irregular, constituyendo un Gleason grado 4 de 5 para un score de 7 de 10.
Dr. Kaufman: El tumor del paciente, con un score de Gleason de 7, compromete extensamente el lado izquierdo de la glándula prostática, sin evidencias clínicas de diseminación metastásica. El manejo del caso dependerá del pronóstico si el cáncer no fuera tratado, y de los approaches terapéuticos disponibles. La primera pregunta es entonces, si el paciente necesita tratamiento.
Observación.
La observación (watchful waiting), es una opción de manejo para el cáncer de próstata localizado en algunos pacientes. Un estudio reciente (5) recomendó vigilancia activa para pacientes con cánceres localizados de un score de Gleason 6 o menos quienes tienen un nivel de PSA de menos de 10 ng/ml con un tiempo de duplicación de más de 3 años. En base a un estudio retrospectivo de hombres de entre 55 a 74 años con cáncer de próstata localizado quienes se sometieron a observación o a supresión androgénica, un estudio reciente (7) con un modelo ajustado para los efectos de screening de PSA, tiempo total de la enfermedad, expectativa de vida, y grado tumoral, predijo que 31% de los hombres entre 55 y 59 años, quienes tenían tumores con un score de Gleason de 7 morirían de cáncer 15 años después del diagnóstico, mientras que 17% morirían de otras causas, y 52% estarían todavía vivos. De acuerdo a este modelo, nuestro paciente de 54 años sin condiciones coexistentes clínicamente significativas se estimó que tenía una expectativa de vida de 10 años y aproximadamente 30% de riesgo de morir de cáncer de próstata dentro de 15 años; por lo tanto, un intento de curarlo parece apropiado.
Los métodos potencialmente curativos de tratamiento para cáncer de próstata clínicamente localizado son la cirugía y la radioterapia. Ambos métodos pueden curar el cáncer localizado de próstata, y los datos que proveen sustento para uno u otro procedimiento son limitados. En ausencia de ensayos randomizados que comparen las tasas de curas y las complicaciones del tratamiento con cada método, los pacientes generalmente eligen su preferencia o la de sus médicos. En una revisión (4) para pacientes tales como el de este caso, cuya expectativa de vida es más de 10 años, 67 a 98% de los onco radioterapeutas y urólogos estuvieron de acuerdo en tasas de sobrevida similares con ambos métodos. Setenta y dos por ciento de los onco-radioterapeutas dijeron que la prostatectomía y la radioterapia ofrecían chances equivalentes de cura, mientras que el 93% de los urólogos dijeron que la prostatectomía era una mejor opción que la radioterapia.
Selección de la Terapia Potencialmente Curativa.
El tema siguiente es discutir como sigue este caso. Son equivalentes las tasas de cura con radioterapia y cirugía? Hay alguna diferencia en la frecuencia de las complicaciones o la duración de la efectividad entre los dos tratamientos? Como debe ser elegido, o como debe aconsejarse en forma ideal? Debemos sugerir que el paciente elija? O los pacientes quieren saber nuestra recomendación?
Dado la complejidad de la decisión, nosotros invitamos al paciente a una reunión multidisciplinaria, con diferentes especialistas, onco-radioterapeutas, urólogos oncológicos y los invitamos a discutir el tema. Los Dres. McDougal y Zietman discutirán las ventajas y desventajas del tratamiento quirúrgico y de la radioterapia en este paciente.
Cirugía:
Dr. W. Scott McDougal: El cáncer fue detectado en una muestra de biopsia del lado izquierdo de la glándula solamente, y el paciente tenía antecedentes de dos biopsias previas que no mostraron cáncer. En base a este hallazgo, uno puede argumentar que este es un cáncer latente que improbablemente afecte su vida. Sin embargo, la estimación de, ya sea el grado como el volumen, pueden cambiar cuando la totalidad de la próstata es analizada. En una revisión no publicada de pacientes en este hospital, para pacientes que tuvieron una biopsia con un score de Gleason de 7, nosotros encontramos que el examen patológico de toda la glándula prostática, el score de Gleason fue menor en 15%, y mayor en 15% de las muestras. Más aún, en 60% de los casos en las que las muestras de biopsia eran positivas para cáncer en sólo un lado de la biopsia, el análisis patológico mostró cáncer en ambos lados.
Aunque los tumores agresivos tuvieron mayores scores de Gleason y mayores índices de proliferación que los menos agresivos en un estudio, ningún factor puede ser usado para determinar absolutamente si el tumor podría ser latente o agresivo. (8)
No obstante, en nuestro paciente, con un adenocarcinoma de la glándula prostática con un score de Gleason de 7 y un PSA sérico de 8,6 ng/ml y para quien nosotros no estamos seguros del volumen de la enfermedad, es más probable un tumor biológicamente agresivo que un tumor latente. Así, como la expectativa de vida de este paciente es de aproximadamente 30 años, es probable que si no es tratado, su enfermedad progresará, y se transformará en un problema clínico importante.
Independientemente del método elegido para tratar la enfermedad, dos complicaciones pueden alterar potencialmente la calidad de vida: la impotencia y la incontinencia. Para pacientes jóvenes, con enfermedad confinada a la próstata, la probabilidad de incontinencia después de una prostatectomía radical por un cirujano experimentado es relativamente pequeña. De acuerdo a nuestros propios datos, aún no publicados, al cabo de un año es de 2 a 4% cuando la enfermedad está confinada a la glándula prostática, y requerirán un apósito para la incontinencia de stress, comparados con 6 a 8% de aquellos en los que se requiere una amplia escisión quirúrgica.
El riesgo de impotencia después de la prostatectomía radical depende tanto de la edad como de la potencia previa. Si los haces neurovasculares pueden ser respetados, en pacientes de menos de 60 años de edad, y quienes tienen una buena función eréctil preoperatoria, hay un 70 a 80% de chance de recuperar la función eréctil dentro del año o más, después de la cirugía. En el restante 20 a 30% de los casos, los inhibidores de la fosfodiesterasa tales como el citrato de sildenafil, hidrocloruro de vardenafil, o tadalafilo, serán necesarios para la recuperación de la función eréctil, con resultados variables. Si un ramo neurovascular es removido, hay 50% de probabilidad de mantenimiento de la potencia, y si ambos ramos son removidos, la probabilidad disminuye a sólo 10 a 15%. Como es imposible saber antes de la cirugía si los ramos neurovasculares pueden ser respetados, es de buena práctica hablar con los pacientes para prepararlos a tomar la decisión, explicándoles que hay una chance de 50% de mantener la potencia. En nuestro paciente, quien tenía una marcada disfunción eréctil previa, es probable que su potencia no se vea alterada por la cirugía.
Yo estoy a favor de la extirpación quirúrgica con linfadenectomía pélvica bilateral como terapia primaria en este paciente con una larga expectativa de vida. Es la opción que más probabilidad tiene de ser curativa y no dejará tejido prostático residual sobre el cual pueda desarrollar cáncer de próstata. Los datos que sostienen los resultados a largo plazo de la cirugía abarcan más de 15 a 20 años, aunque para otras formas de terapia sólo se dispone de datos de tiempo menores. (9)
La evidencia definitiva de la extensión y el grado de enfermedad y la presencia o ausencia de compromiso de ganglios linfáticos puede ser sólo determinado en el examen histopatológico de la pieza quirúrgica, que es extremadamente útil en determinar el pronóstico. La cirugía no está asociada con complicaciones tardías que sí tiene la radioterapia, tales como una segunda enfermedad neoplásica, cistitis por radiación, proctitis por radiación, que a veces requieren intervención quirúrgica.
Radioterapia.
Dr. Anthony L. Zietman: Es la radioterapia una alternativa apropiada a la prostatectomía radical en este paciente? La respuesta depende de la calidad de la evidencia de que la radiación controla el cáncer de próstata localizado, si ese control es durable, y si la frecuencia de complicaciones es tolerable. Un reciente análisis de casi 5000 pacientes con estadios T1 o T2 de cáncer, tratados por medio de radioterapia de haz externo (external-beam radiation), mostró que aproximadamente 50% de los pacientes estaban libres de aumentos de PSA (un signo de fallo del tratamiento) a los 8 años. (10) Una serie de este hospital (11) incluyó 200 pacientes tratados en 1991 y 1992, con un seguimiento de casi 10 años y documentación de todas las causas de muerte. Un paciente tal como el nuestro, tratado con las técnicas de radiación de una década atrás, tendría una chance de 45% de permanecer libre de ascensos de PSA a los 10 años.
Las técnicas de radiación han mejorado en la última década. Un reciente estudio randomizado mostró que la mayor dosis de radiación que se puede administrar con seguridad, tendrán a la mayoría de los pacientes libres de aumentos de niveles de PSA a los 5 años, que aquellos pacientes tratados una década atrás. (12) Los pacientes sin evidencias bioquímicas de recurrencia a los 5 años, hoy puede asegurárseles que estarán libres de enfermedad evidente a los 15 años.
Las altas dosis de radiacion actualmente en uso requieren una mejor concentración del blanco de la misma, sobre la glándula prostática con radiación tridimensional, radiación de intensidad modulada, o un haz de protones (proton-beam radiation), para evitar afectar órganos vecinos como el recto y la vejiga. La implantación de de material radiactivo en el órgano (braquiterapia) puede también ablacionar un tumor, con baja dosis de radiación a órganos vecinos. En un reciente análisis de 2700 pacientes tratados antes de 1999, la mayoría de los hombres con riesgo intermedio de enfermedad, tal como nuestro paciente, estuvieron libres de enfermedad a los 8 a 10 años. Noventa por ciento de esos hombres tuvieron un nivel de PSA de 0,2 ng/ml o menos, que es menor que los vistos después de la radioterapia de haz externo, lo que implica que la braquiterapia ablaciona el tejido prostático más efectivamente. En un estudio que comparó radioterapia de haz externo con la braquiterapia no hubo diferencias en relación a control del cáncer. (14)
Si la radioterapia de haz externo y la braquiterapia son similarmente efectivas, cómo elegir entre una u otra? Nosotros primero averiguamos la extensión del cáncer; si es probable que tenga extensión extracapsular, nosotros nos inclinamos a favor de la radioterapia de haz externo, que provee mejor cobertura para los tejidos alrededor de la glándula que la braquiterapia. Después, buscamos factores urológicos; los pacientes con disfunción miccional, con grandes lóbulos medios intravesicales, o resecciones transuretrales de próstata previas, tienen un menor riesgo de retención urinaria o disfunción vesical con radioterapia de haz externo que con la braquiterapia. Finalmente, los pacientes con pequeños cánceres en próstatas pequeñas y sin síntomas miccionales pueden preferir la conveniencia de la braquiterapia.
Cuales son las deventajas de la terapia de radiación para nuestro paciente? Datos prospectivos de calidad de vida de los pacientes tratados con braquiterapia, radioterapia de haz externo, o prostatectomía radical (15) han demostrado que los tres tratamientos afectan la función eréctil. Después de la prostatectomía, los pacientes pueden recuperar lentamente la función eréctil, mientras que después de la radioterapia, la función eréctil se va perdiendo lentamente con el tiempo; a los tres años habría poca diferencia entre los efectos de la cirugía y aquellos de la radioterapia para el paciente. La braquiterapia puede ofrecer una pequeña ventaja en el mantenimiento de la potencia. Aunque la función urinaria parece empeorar después de la prostatectomía radical o de la braquiterapia, la radioterapia de haz externo afecta adversamente la función renal.
Como puntualizó el Dr. Kaufman, no hay datos de ensayos randomizados que indiquen si la cirugía o la radioterapia son mejores tratamientos, y si tratar a los pacientes es superior a no tratarlos y sólo observarlos en el manejo del cáncer de próstata localizado a la próstata. Un ensayo randomizado para contestar esta pregunta, y también para saber si testear PSA como screening mejora la sobrevida, está actualmente llevándose a cabo en el Reino Unido. Los resultados de este ensayo harán que sea más fácil recomendar conductas a pacientes tales como el que nos ocupa.
En resumen, aunque la cirugía es una excelente opción para este paciente, yo creo que la opción de radioterapia es una alternativa razonable. Yo creo que hay un riesgo sustancial de invasión extracapsular en este paciente, dado que su cáncer, con un score de Gleason de 7 y una fuerte infiltración de un lado de su glándula; Yo recomendaría radioterapia de haz externo.
Dr. Kaufman: En este caso, una sesión multidisciplianria que incluyó al paciente, un médico oncólogo, un urólogo, y un onco-radioterapeuta que discutieron todos los aspectos mencionados en una reunión de 1 hora, después de la cual al paciente se le dijo que las dos mejores opciones eran la prostatectomía radical y el tratamiento con radioterapia, y el onco-radioterapeuta recomendó el tratamiento con radioterapia de haz externo. Los médicos contestaron todas las preguntas del paciente en la medida que fue posible, después de lo cual, el paciente se decidió por la cirugía; en particular, el paciente quiso más información acerca de los hallazgos anatomopatológicos de la biopsia. Su preferencia personal fue influenciada por nuestra recomendación de cirugía como tratamiento de elección.
Dr. Tabatabaei, usted fue el cirujano que operó a este paciente. Podría comentarnos la cirugía que llevó a cabo?
Dr. Shahin Tabatabaei (Urología): Cuando el paciente se decidió por la opción quirúrgica, yo pasé otra hora con él y su esposa, discutiendo los diferentes approaches quirúrgicos disponibles, incluyendo la prostatectomía radical, la prostatectomía radical por laparoscopía, y la prostatectomía radical asistida robóticamente. Nosotros discutimos las ventajas y desventajas de cada uno de esos approaches. Nuestra conclusión fue que todos ellos tenían similares resultados en manos de un cirujano con experiencia. El paciente estuvo particularmente interesado en la prostatectomía radical laparoscópica, y yo llevé a cabo esa operación, con biopsia de los ganglios linfáticos. El paciente fue enviado a su domicilio 1 día después de la cirugía.
Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Pudo usted determinar la extensión de la enfermedad por laparoscopía? Pudo respetar los nervios?
Dr. Tabatabaei: Nosotros fuimos capaces de evaluar la macroscopía de la próstata a través de la laparoscopía. No había signos de extensión extracapsular. Ambos ramos neurovasculares fueron bien visualizados, y se los pudo preservar. No vimos ningún ganglio anormal.
Dr. Young: Había un carcinoma extenso en el lado izquierdo, donde se detectó el cáncer por biopsia, pero había poco en el lado derecho. El grado de Gleason de la mayor parte del tumor era de 3, pero había focos de tumor de grado 4, como en la biopsia; algunos de los componentes de grado 4 se asociaron con abundante producción de mucina (Figura 2), como se ve ocasionalmente. (16,17) Había invasión perineural. No había diseminación evidente más allá de la glándula prostática, y todos los márgenes, vesículas seminales, y ganglios linfáticos, fueron negativos para cáncer.
Hay un adenocarcinoma caracterizado por glándulas separadas (Gleason 3) con fusión de glándulas focales (Gleason grado 4) (flechas). Hay prominente producción de mucina, principalmente luminal, en la misma área. La invasión perineural está presente (figura inserta)
Dr. Tabatabaei: Un año después de la prostatectomía, el paciente no tenía incontinencia. Continúa teniendo disfunción eréctil, la cual no empeoró después de la operación, y es capaz de mantener una relación con una adecuada erección cuando usa tadalafil. Su PSA más reciente fue menor de 0,1 ng/ml, el cual es normal después de una prostatectomía.
Diagnóstico Anatómico.
Adenocarcinoma de próstata, score Gleason 7 de 10 (predominantemente grado 3), confinado a la glándula.
Traducción de:
Case 18-2007 — A 54-Year-Old Man with Early-Stage Prostate Cancer
Donald S. Kaufman, M.D., W. Scott McDougal, M.D., Anthony L. Zietman, M.D., and Robert H. Young, M.D.
Volume 356:2515-2520 June 14, 2007 Number 24
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
The New England of Medicine.
Fuente
From the Departments of Hematology–Oncology (D.S.K.), Urology (W.S.M.), Radiation Oncology (A.L.Z.), and Pathology (R.H.Y.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (D.S.K.), Urology (W.S.M.), Radiation Oncology (A.L.Z.), and Pathology (R.H.Y.), Harvard Medical School.
Conclusiones del Caso.
Después de esta excelente discusión sobre la conducta frente al diagnóstico de cáncer temprano de próstata (CTP), creo que a los clínicos nos queda la sensación de que hay muchos aspectos del problema, sobre todo en lo que hace al screening diagnóstico y a la conducta terapéutica una vez realizado el diagnóstico, que todavía no tienen una respuesta clara. Es este un tema en que las actitudes más adecuadas frente a los múltiples interrogantes, surgirán lentamente en el transcurso de los años, a medida que los grandes estudios epidemiológicos, de cohortes, y sobre todo, metaanálisis, todos ellos en curso, vayan arrojando sus resultados.
Frente a esta incertidumbre, los médicos clínicos, que tenemos a cargo pacientes, debemos tomar decisiones hoy.
Ante la complejidad y la inabarcabilidad del tema, nos interesa en este apartado tocar sólo dos puntos, que son de manejo diario para el clínico, y que son el screening para cáncer de próstata, especialmente la solicitud y la interpretación de los resultados del PSA, y la interpretación del score de Gleason, los cuales no fueron desarrollados en la discusión previa, mencionando además algunos aspectos del examen digital de la próstata, así como de la ecografía transrectal.
SCREENING PARA CÁNCER DE PRÓSTATA.
Estadísticas Americanas arrojan que el riesgo de padecer cáncer de próstata (CP) es de 16% a lo largo de toda la vida, pero que el riesgo de morir por CP es de sólo 2,9%. Esto significa que la mayoría de los CP no serán nunca evidentes clínicamente, como lo demuestran resultados de autopsias donde se demuestra CP en 1/3 de pacientes de menos de 80 años, y en 2/3 en pacientes mayores de esa edad. En otras palabras, el CP crece tan lentamente, que la mayoría de los hombres mueren antes de otras causas.
Ahora bien, CP es un término demasiado amplio, y debemos prepararnos para detectar aquellos pacientes que albergan un CP que si no se trata será su causa de muerte.
En otras palabras, un programa de screening está dirigido a detectar aquellos pacientes asintomáticos con tumores agresivos localizados, con el fin de mejorar su morbilidad (obstrucción urinaria y dolorosas metástasis), así como su mortalidad.
El advenimiento del PSA, revolucionó el screening de CP desde comienzos de la década de 1990. Su determinación llevó a un dramático aumento de la detección de CP con un pico en 1992. Sin embargo, la implementación del PSA para screening de CP ha sido controversial dado que no demostró disminución sustancial de la sobrevida por esta patología en términos de población. El European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC), reportó un pequeño beneficio en términos absolutos de sobrevida después de 9 años de seguimiento, pero de acuerdo a este estudio, es necesario diagnosticar 48 pacientes para evitar una muerte por CP. Un estudio en gran escala en los Estados Unidos, el Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial, presentó sus resultados junto al estudio Europeo, y los mismos arrojaron que no había beneficios de screening con examen digital y PSA anuales después de 7 años de seguimiento.
PSA(PROSTATE SPECIFIC ANTIGEN).
El PSA es una glicoproteína producida por las células epiteliales de la próstata. Se estima que la elevación del PSA puede preceder en 5 a 10 años o aún más, a la aparición de la enfermedad clínica. Sin embargo, el PSA, lamentablemente no es específico de cáncer sino que puede aumentar en muy diversas situaciones como: hiperplasia prostática benigna, prostatitis aguda, cistoscopía, resección transuretral de próstata, retención urinaria, eyaculación, examen digital de la próstata, trauma perineal, e infarto prostático.
El PSA tiene una vida media de 2,2 días, por lo tanto, las condiciones benignas que lo aumentan, regresarán a los valores basales de PSA en un tiempo variable. Por ejemplo el examen digital de la próstata tiene un mínimo efecto en el aumento de los niveles de PSA, pudiendo elevarse sólo 0,26 a 0,4 ng/ml, y por lo tanto no hay problema en realizar un dosaje inmediatamente después el examen digital.
La eyaculación puede elevar 0,8 ng/ml regresando al basal a las 48 hs.
La prostatitis bacteriana puede elevar los niveles de PSA, volviendo a los valores previos seis a ocho semanas después de que los síntomas se resuelven. Muchas veces la prostatitis no es sospechada clínicamente y es un hallazgo de la biopsia.
La biopsia de próstata puede elevar el PSA en promedio 7,9 ng/ml dentro de las 4 a 24 hs del procedimiento, y permanece elevado durante dos a cuatro semanas, de manera similar a la resección prostática transuretral que eleva un promedio de 5,9 ng/ml por tres semanas. Por lo tanto, es de buena práctica esperar al menos seis semanas para realizar un dosaje de PSA después de cualquiera de estos procedimientos.
La retención urinaria aguda puede elevar el PSA, resolviéndose dos días después de la desobstrucción. No llevar a cabo dosajes de PSA por lo tanto, dos semanas después de una retención urinaria aguda.
Los inhibidores de la 5-alfa-reductasa finasteride y dutasteride disminuyen los niveles de PSA al 50% después de seis meses de uso, por lo que algunos urólogos multiplican por 2 los resultados de PSA obtenidos de pacientes bajo estos tratamientos.
Sensibilidad y Especificidad de los Niveles de PSA.
El valor de corte tradicional ha sido de 4.0 ng/ml. En este nivel, la sensibilidad del PSA se estima en 70 a 80%, mientras que la especificidad es de alrededor de 60 a 70%. El PSA tiene una pobre capacidad de discriminación entre cáncer e hipertrofia prostática benigna, pero aún así, en grandes estudios se vio que un nivel de 4.0 ng/ml detectó el 73% de los cánceres dentro de los cuatro años, y el 87% de los cánceres agresivos (estadios avanzados y/o score de Gleason de 7 o más).
Valor Predictivo Positivo (VPP).
El VPP es la proporción de pacientes con PSA elevado que tienen cáncer. El VPP de un PSA de más de 4.0 ng/ml es de 30%, lo cual significa que menos de un tercio de los pacientes con PSA de 4.0 ng/ml tendrán cáncer en la biopsia. Este VPP está discriminado en 25% en niveles de 4.0 a 10.0 ng/ml y de 42 a 64% con niveles de PSA de más de 10 ng/ml.
Sin embargo, casi el 75% de los cánceres detectados en la llamada “zona gris” (valores de PSA entre 4.0 y 10.0 ng/ml están confinados al órgano y son potencialmente curables. Por encima de 10.0 ng/ml de PSA, la proporción de cánceres confinados al órgano cae a menos del 50%. Por lo tanto, diagnosticar cánceres curables en hombres, con PSA de menos de 10.0 ng/ml es todo un desafío debido a la alta tasa de falsos positivos, lo cual lleva a muchas biopsias innecesarias.
Efectos de Disminuir el Punto de Corte del PSA.
Algunos investigadores han sugerido usar un punto de corte menor de 4.0 ng/ml de PSA debido a algunos pacientes con menos de esos niveles tienen cáncer de próstata. Se vio que con concentraciones de PSA entre 2.1 y 4.0 ng/ml, 24.7% tenían cáncer de próstata, y 5.2% tenían cáncer de próstata con score de Gleason de 7 o mayor.
Estas observaciones indican que no hay un punto de corte claro entre niveles “normales” y “anormales” de PSA, y que no hay un punto de corte óptimo que pueda adoptarse como mejor combinación de sensibilidad y especificidad. Bajar el punto de corte, lógicamente aumenta la sensibilidad, pero a costa de disminuir especificidad y realizar así una cantidad de biopsias innecesarias.
Hay además, evidencias de que diagnosticar cáncer de próstata con niveles bajos de PSA, no afecta los resultados, lo que sugiere que diagnosticar cáncer de próstata a niveles menores es innecesario.
Por último, digamos que la mayoría de las elevaciones de PSA por debajo de 7 ng/ml son por hipertrofia prostática benigna.
Todavía no disponemos entonces, de un mejor marcador que identifique los estadios tempranos de cánceres agresivos.
Tendencia Secular en la Utilidad de la medida del PSA.
Un estudio Norteamericano realizado entre 1983 hasta 1988 mostró correlación entre niveles séricos de PSA y cáncer de próstata. El mismo estudio en otro intervalo, entre 1998 y 2003 se correlacionó con el peso de la próstata (en relación a hipertrofia prostática benigna). Los autores concluyeron que en la era de intenso screening, el PSA dejó de ser un marcador útil de CP.
Mejorando la Precisión del PSA.
Numerosas estrategias se han propuesto para mejorar la performance diagnóstica del PSA cuando los niveles son menores de 10.0 ng/ml. Esas estrategias incluyen la medida de la velocidad del PSA (cambios del PSA en el tiempo), densidad del PSA (PSA por unidad de volumen de próstata), PSA libre, PSA complejado, y el uso de rangos de PSA por edad y raza. En general se sugiere no utilizar estas estrategias para decidir si realizar o no biopsia de próstata.
Velocidad de PSA.
Los aumentos del PSA son mayores en CP que en sanos. El Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA) mostró que una velocidad de PSA de más de 0,75 ng/ml/año tenía un riesgo aumentado de CP. Sin embargo, datos de estudios más nuevos no validaron esta apreciación.
Densidad del PSA.
La densidad de PSA ajusta los valores de PSA por volumen de tejido prostático. Sin embargo, la densidad del PSA requiere ecografía transrectal o RMN de próstata para medir el tamaño de la próstata, lo que limita su utilidad en atención primaria. Además la estimación del volumen prostático es dificultosa.
Los valores de corte recomendados de 0,15 ng/ml/cm3 (valor recomendado habitualmente) deja fuera de la posibilidad de diagnosticar al 50% de los pacientes con CP. Ajustar los niveles de corte podría mejorar la sensibilidad del test.
PSA libre.
La observación de que el PSA existe en forma libre así como unido a macromoléculas, ha sido utilizado para mejorar la especificidad de los tests. La relación PSA libre/PSA total está reducida en el CP. Sin embargo, los valores de corte no han sido establecidos aún, y esta determinación no se utiliza todavía como screening.
PSA complexed (PSA complejado) (cPSA).
Pareciera ser más específico que el PSA total, aunque todavía no se ha determinado el beneficio de su determinación rutinaria.
Rangos de Referencia según la Edad.
Los niveles de PSA aumentan con la edad debido a la mayor prevalencia de la hiperplasia benigna de la próstata (HPB). Los valores standard propuestos que pueden ser útiles al momento de indicar biopsia son como sigue:
• 40 a 49 años: 0 a 2.5 ng/ml.
• 50 a 59 años: 0 a 3.5 ng/ml.
• 60 a 69 años: 0 a 4.5 ng/ml.
• 70 a 79 años: 0 a 6.5 ng/ml.
CONCLUSIONES:
No hay un consenso definitivo aún en cuanto al uso de la determinación de ninguna de los PSA modificados mencionados arriba, y ninguno de ellos ha servido para reducir el número de biopsias innecesarias o mejorar el perfil de sensibilidad/especificidad. EL DATO MÁS ACEPTADO ES EL NIVEL DE CORTE DE 4.0 NG/ML, ya que es el único dato que da el mejor perfil de contrapesar la posibilidad de pasar por alto cánceres en estadios curables y evitar, tanto la detección de enfermedad clínicamente no significativa como de someter a los pacientes a biopsias innecesarias. Existen en curso varios estudios que buscan identificar nuevos marcadores que brinden mayor precisión diagnóstica, particularmente para tumores agresivos.
Examen Digital Rectal (EDR).
El examen digital rectal (EDR) ha sido usado desde antaño en el diagnóstico de CP. Los hallazgos anormales del examen incluyen: nódulos, asimetrías, o induración. El EDR puede detectar tumores de las regiones posterior y laterales de la próstata, por lo tanto una limitación importante a este procedimiento es que sólo el 85% de los cánceres asientan en dicha localización, y que el estadio T1 es no palpable por definición.
La mayoría de los cánceres diagnosticados por EDR solamente son clínica o anatomopatológicamente avanzados. Por lo tanto, el EDR debe ser usado en combinación con PSA. El EDR es llevado a cabo por el urólogo, y se ha visto en la mayoría de los estudios, una baja correlación entre observadores. No hay datos de estudios realizados por médicos de atención primaria.
Aproximadamente 2 a 3% de los hombres de 50 o más años quienes se someten a EDR tienen induración, marcada asimetría, o nodularidad de la próstata.
Un metaanálisis demostró que la sensibilidad del EDR para detección de CP fue de 59% y la especificidad de 94%.
El valor predictivo positivo (VPP) de un examen anormal de EDR varía de 5 a 30%.
Combinación del EDR y el PSA.
El PSA y el EDR son complementarios y su combinación aumenta la tasa de detección de cáncer. Como ejemplo, algunos investigadores reportaron un VPP de 10% por EDR cuando el PSA era normal. Sin embargo, el VPP fue de 24% para un PSA elevado y EDR normal. Los pacientes con EDR anormal, raramente tendrán cáncer si el PSA es menor a 1.0 ng/ml, que si la concentración es entre 3.0 y 4.0 ng/ml.
Ecografía Transrectal.
Es un procedimiento que no requiere sedación ni analgesia y es relativamente bien tolerado por la mayoría de los hombres.
No se recomienda como método de screening para CP por su baja sensibilidad y su bajo VPP. Como ejemplo, casi 40% de los CP no fueron detectados por la ecografía transrectal. Por lo tanto, no se utiliza como herramienta de screening en atención primaria. La indicación primaria es para guiar la biopsia de próstata.
CONCLUSIONES SOBRE EL SCREENING PARA CÁNCER DE PRÓSTATA.
Aunque el screening para cáncer de próstata con PSA puede reducir la mortalidad, el riesgo absoluto de la reducción es muy pequeño. Existe una gran incertidumbre actualmente en cuanto a si los beneficios del screening sobrepasan los riesgos potenciales a la calidad de vida, incluyendo los riesgos sustanciales del sobrediagnóstico y las complicaciones del tratamiento. Los pacientes que están dispuestos a aceptar el riesgo sustancial de la morbilidad asociada al tratamiento, a cambio de una pequeña reducción en la mortalidad pueden razonablemente elegir el screening. Hay un grupo de pacientes, con antecedentes familiares de CP en familiares en primer grado antes de los 65 años, los pacientes de raza negra, y los portadores de la mutación BRCA1 o BRCA2, que indudablemente se benefician francamente con el screening, debiendo comenzar antes de la edad de 50 años (se sugiere entre 40 a 45 años).
Es importante hacer conocer entonces a nuestros pacientes, las controversias sobre el tema, antes de solicitar un screenig compulsivo. En ese sentido el American College of Physicians (ACP) y la American Cancer Society (ACS) proveen una serie de puntos a considerar a la hora de aconsejar al paciente, y que ayudan en la toma de decisiones:
• El CP es un importante problema de salud, es uno de los cánceres más frecuentemente diagnosticados en la población y uno de los líderes como causa de muerte en hombres.
• Los pacientes deben involucrarse en la toma de decisiones en cuanto a ser sometidos o no a screening.
• El screening para CP puede reducir la chance de morir de CP. Sin embargo, la evidencia no es firme, y el beneficio absoluto es pequeño.
• El screening para CP se asocia a riesgo sustancial de ser diagnosticado de CP. Muchos CP detectados por screening son considerados “sobrediagnóstico”, lo cual significa que nunca van a causar problemas durante la vida.
• Para determinar si es cáncer lo que está causando un resultado anormal del test de PSA, puede ser necesario someterse a biopsia de próstata. Sin embargo, un PSA y un examen digital rectal pueden tener resultados tanto falsos positivos como falsos negativos, y las biopsias de próstata pueden fallar en localizar el cáncer.
• El test de PSA con o sin EDR puede diagnosticar cáncer en un estadio más temprano que cuando el cáncer ha dado ya síntomas por si mismo.
• Para que el diagnóstico de cáncer de próstata precoz sea útil o beneficioso, es necesario acompañarlo de una terapia siempre agresiva.
• La cirugía y la radioterapia son los tratamientos comúnmente ofrecidos en un intento de curar el cáncer de próstata; sin embargo, estos tratamientos no son inocuos, pudiendo producir problemas urinarios (incontinencia, dolor polaquiuria etc), intestinales, y disfunción sexual.
• No hay actualmente tests que determinen qué pacientes, con diagnóstico de cáncer en el screening, son los que más probablemente se beneficiarán de tratamientos agresivos (es decir los pacientes que tienen cánceres que los llevarán en un futuro a problemas por el cáncer en si mismo).
• Una estrategia de vigilancia activa, puede ser apropiada para hombres que están en bajo riesgo de complicaciones por CP. Esto significa no tratar inmediatamente un cáncer, sino hacer un seguimiento con PSA, EDR, y repetir biopsias para determinar si está indicado un tratamiento agresivo debido a la progresión de su cáncer.
Muchas veces los clínicos no podemos evacuar todas las dudas de los pacientes, y existen algunos enlaces de la American Cancer Society (ACS), dirigidos a la información para el público general que pueden ayudar en la toma de decisiones. Algunos de estos enlaces son:
"Should I be tested for prostate cancer?"
www.cancer.org/prostatemd American Cancer Society.
"Prostate cancer screening: A decision guide"
www.cdc.gov/cancer/prostate/pdf/prosguide.pdf Centers for Disease Control and Prevention
"Prostate cancer screening: A decision guide for African Americans" www.ustoo.org/PDFs/CDC_PCa_Screen_Guide_AA.pdf Centers for Disease Control and Prevention
"La Deteccion del Cancer de Prostata: Una guia para Hispanos en los Estados Unidos"www.cdc.gov/cancer/prostate/pdf/prostate_cancer_spanish.pdf Centers for Disease Control and Prevention
"Is a PSA test right for you?"
www.healthdialog.com Foundation for Informed Medical Decision Making
"Prostate cancer screening: Should you get a PSA test?"
www.mayoclinic.com/health/prostate-cancer/HQ01273 the Mayo Clinic
"PROSDEX: A PSA decision aid"
www.prosdex.com University of Cardiff, UK.
Como resultado de la aplicación de estas estrategias han mostrado que los pacientes que reciben esta información acerca de CP, muestran menos interés en someterse a dosajes de PSA, así como en recibir un tratamiento agresivo de su CP.
EDAD CUÁNDO COMENZAR EL SCREENING.
El screening, cuando se decida realizarlo, debe comenzar a los 50 años, aunque no debe hacerse en pacientes con comorbilidades que limiten su expectativa de vida a menos de 10 años.
Para pacientes de raza negra, o con historia de CP en familiares antes de los 65 años, o que tiene la mutación BRCA1 o BRCA2, debiera comenzarse entre los 40 y 45 años.
FRECUENCIA Y MÉTODO DE SCREENING.
Cuando se decide realizar screening para CP, la misma debe realizarse con PSA y EDR. Hay autores que demostraron que los beneficios del screening pueden lograrse solamente con dosajes de PSA. El intervalo óptimo para realizar es hoy día incierto, sin embargo, los estudios masivos como el European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) y el Prostate Cancer Research Results From the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial sugieren realizarlo cada 2 a 4 años, y realizar sólo PSA.
Un estudio reciente concluyó que una manera práctica de seguimiento sería realizar PSA cada 2 años en pacientes entre 50 y 75 años, utilizando un valor de corte de 4.0 ng/ml para referir al paciente a biopsia.
DERIVACIÓN PARA BIOPSIA DE PRÓSTATA.
Pacientes con exámenes anormales de próstata (nódulos, induración, o asimetría) deben ser derivados al urólogo para biopsia de próstata guiada por ecografía transrectal.
Pacientes con valores anormales de PSA pueden ser también derivados para biopsia, aunque algunos expertos recomiendan primero repetir el PSA varias semanas después, particularmente en elevaciones borderline por debajo de 7.0 ng/ml. Esto es debido a que la medición del PSA tiene una variabilidad a corto plazo considerable. Un estudio realizado con sueros almacenados de 972 pacientes, reveló que 44% de pacientes con PSA de 4.0 ng/ml tuvieron PSA normales en años siguientes.
Además de la variabilidad biológica, el PSA puede estar transitoriamente elevado por eyaculación, trauma perineal, o prostatitis. Antes de repetir un PSA borderline, uno debe indicar al paciente que no mantenga relaciones sexuales ni ande en bicicleta por al menos 48 hs, y si hay evidencia de prostatitis, hay que completar un curso de antibióticos.
En ocasiones puede servir además del nivel de PSA para la derivación a biopsia, la velocidad de PSA, la densidad de PSA, la medida de PSA libre, y el PSA complejado.
Repetición de la biopsia.
Si una biopsia es positiva, el cáncer debe ser estadificado, y posteriormente presentar al paciente las opciones terapéuticas. Si la biopsia es negativa, algunos expertos sugieren repetirla, dada la alta tasa de falsos negativos de la misma. Otra indicación de repetir la biopsia es en pacientes con biopsias negativas y PSA en niveles por encima de 20 ng/ml.
CONDUCTA FRENTE A UN PACIENTE A QUIEN SE DIAGNOSTICA CÁNCER DE PRÓSTATA CLÍNICAMENTE LOCALIZADO.
La conducta en estos pacientes con cáncer clínicamente localizado depende de los siguientes factores:
• Extensión anatómica (Estadio) de la enfermedad.
• Grado histológico (score de Gleason) del tumor.
• Nivel de PSA sérico.
• Estimación de los resultados de las distintas opciones terapéuticas.
• Potenciales efectos colaterales de cada opción terapéutica.
• Condición médica general del paciente, edad, y comorbilidades.
En pacientes con enfermedad aparentemente localizada, el estadio clínico, el grado de Gleason, y el valor de PSA pre-tratamiento son los factores más importantes, influenciando los mismos, tanto en la probabilidad de enfermedad más extensiva, como en la probabilidad de recidivas futuras.
El estadio se estima con la clasificación de TNM (tumor primario) N (ganglios linfáticos regionales), y M (metástasis a distancia). La séptima edición del sistema de clasificación TNM (año 2010) ha incorporado a la clasificación TNM, tanto el score de Gleason, como el nivel de PSA pre-tratamiento para definir los grupos pronósticos.
Solamente mencionaremos cómo surge el score de Gleason en la anatomía patológica de la biopsia de próstata.
Score de Gleason.
Antes de describir el score de Gleason, digamos que cuando existe el diagnóstico de CP en la biopsia, las muestras de la misma deben estar informadas sin ningún grado de incertidumbre. Cualquier término diagnóstico equívoco tales como “posible”, “probable”, o “sospechoso”, no deben ser aceptados como diagnóstico definitivo de cáncer. Y no debe iniciarse ninguna terapia, basada en estos términos indefinidos.
El adenocarcinoma da cuenta del 95% de los tumores malignos de la próstata. Otros tipos de cánceres ( carcinoma de células transicionales, carcinosarcoma, carcinoma de células basales, linfomas, o sarcoma estromal) también ocurren en la próstata, representando todos ellos menos del 5% de todos los tumores malignos de la glándula. El score de Gleason no es aplicable a este pequeño grupo de tumores.
La presencia de adenocarcinoma en la biopsia prostática, tampoco es suficiente, sino que en el informe de la misma, debe estar incluido el reporte patológico del score de Gleason.
El sistema de graduación de Gleason, basado exclusivamente en datos arquitecturales anátomo-patológicos, se correlaciona directamente con la conducta clínica. Para asignar el grado a un tumor, los patólogos toman como un grado primario al patrón de cáncer que se observa con mayor frecuencia y un grado secundario al patrón que se encuentra en segundo lugar en los preparados histopatológicos. Un mayor score significa mayor probabilidad de tener enfermedad no confinada a la próstata, así como peor pronóstico después del tratamiento de la enfermedad localizada.
Basado en el patrón de crecimiento y grado de diferenciación, el tumor se gradúa de 1 a 5, siendo el grado 1 el más diferenciado, y el grado 5 el más indiferenciado. (Figura).
Figura.El score compuesto de Gleason deriva de agregar al valor numérico de cada uno de los dos patrones más prevalentes en la biopsia. Como ejemplo, si la biopsia contiene predominantemente grado 3, y en segundo término grado 4, el score combinado es “tres más cuatro” o siete. El score combinado de dos, tres, y cuatro son considerados típicamente bien diferenciados, o cánceres de bajo grado; scores combinados de cinco, seis, o siete, representan cánceres moderadamente diferenciados; y los scores de ocho, nueve, o diez, representan los cánceres pobremente diferenciados o de alto grado.
El score 7 de Gleason es una entidad heterogénea, ya que no es lo mismo si el número surge de una graduación de 4 + 3, que de 3 + 4. Aunque los dos suman 7, el Gleason 7 (4 + 3) tiene peor pronóstico. Esta observación es más confiable cuando surge del estudio de la glándula en su totalidad después de la cirugía, que de una simple biopsia con aguja.
Tradicionalmente el grado terciario de Gleason (es decir, considerar el tercer patrón histológico en la biopsia) no ha contribuido al score combinado de Gleason. Sin embargo en 2005 la Society of Urologic Pathology consensus conference, recomendó que los hombres con scores de Gleason 3 + 4 o 4 + 3, y patrón terciario 5, deberían ser clasificados como score de Gleason 8 o 9 respectivamente. Esos pacientes tienen un mayor estadio patológico y un riesgo aumentado de recurrencia bioquímica, comparados con aquellos con score de 7 pero sin componente 5 terciario.
Si bien el score de Gleason permite clasificar los tumores como de bajo, intermedio, o alto grado, es recomendable el uso numérico, especialmente en el proceso diagnóstico inicial. Por lo tanto un diagnóstico de CP con un dígito de Gleason debe evitarse. Por ejemplo, un diagnóstico de “adenocarcinoma prostático Gleason 4” puede confundir, ya que puede significar un score Gleason “2 + 2” o cuatro, que es un tumor de bajo grado con un comportamiento muy poco agresivo, o puede significar que el grado histológico es 4, y es el único patrón encontrado, o sea que representa un score de Gleason “4 + 4” u ocho, el cual tiene un comportamiento altamente agresivo.
Uno de los problemas con la biopsia de próstata es la variabilidad inter-observador en la clasificación de Gleason, particularmente entre patólogos de poca experiencia en la interpretación de biopsias de próstata, por lo tanto es indispensable un entrenamiento adicional para patólogos que tengan a su cargo informar biopsias con el sistema de graduación de Gleason.
Además, el score de Gleason basado únicamente en la biopsia puede subestimar el verdadero grado, y cuando la próstata en su totalidad es examinada en la muestra post quirúrgica, a veces hay que reclasificar estos tumores.
Los factores que pueden ayudar a que exista un correlación final en el score de Gleason entre la biopsia con aguja y el resultado del análisis histo-patológico de la prostatectomía son el nivel de PSA sérico, la experiencia del patólogo, la edad del paciente, el estadio clínico estimado por el examen digital rectal y la ecografía transrectal, la presencia de neoplasia intraepitelial, el volumen de la glándula, y el porcentaje de cáncer en la muestra de biopsia.
Finalmente digamos que la concentración pre-operatoria del PSA provee una importante información predictiva acerca de la extensión de la enfermedad y el pronóstico a largo plazo. A medida que el nivel de PSA aumenta, la probabilidad de encontrar extensión extraprostática durante la cirugía aumenta. Como ejemplo, en una serie, los pacientes con concentraciones de PSA de menos de 10 ng/ml tuvieron 70 a 80% de probabilidad de enfermedad limitada a la próstata, comparado con 50% con niveles de PSA de más de 10 ng/ml, y 25% con PSA por encima de 50 ng/ml.
Fuente de “Conclusiones del Caso”: UpToDate 2010.
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