Hombre de 39 años con dolor torácico, artralgias y masa mediastinal.

Hombre de 39 años con dolor torácico, artralgias y masa mediastinal.

Un hombre de 39 años fue admitido a este hospital por dolor torácico, artralgias, y una masa mediastínica.
Dos meses antes de la admisión, comenzó con dolor en hemitórax derecho que se irradiaba intermitentemente al brazo derecho, aumentaba en intensidad con la inspiración profunda o con los cambios de posición, y se acompañaba de fatiga y leve dificultad respiratoria; no había sibilancias, tos ni expectoración. 

El paciente decidió consultar al departamento de emergencias de este hospital.
Había sido internado en este hospital aproximadamente 1 años antes debido a síntomas similar asociado a artralgias difusas; un electrocardiograma en ese momento mostró ritmo sinusal, hipertrofia ventricular izquierda, leve depresión del segmento-PR, y elevación del segmento-ST. Los resultados de laboratorio de esa internación se muestran en la Tabla 1. 






Tabla 1.
Resultados de los tests de laboratorio. 

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Se hizo diagnóstico de pericarditis en esa oportunidad; se le prescribió ibuprofeno y fue dado de alta el día siguiente. Una TAC de tórax realizada 1 semana más tarde mostró pequeño derrame pericárdico, engrosamiento pericárdico, varios nódulos linfáticos pericárdicos que medían 0,4 cm de diámetro, y un pequeño derrame pleural izquierdo. Los tests cutáneos para tuberculosis eran negativos; en la Tabla 1 se muestran resultados adicionales. Sus síntomas mejoraron, y se fue discontinuando el ibuprofen.
En la evaluación en el departamento de emergencias, el paciente dijo que creía que el dolor torácico nunca se había resuelto, desde hacía 1 año, pero que se había intensificado hacía un mes. El examen físico era normal, con ruidos cardíacos normales y sin soplos ni frote pericárdico; los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. El electrocardiograma reveló un intervalo PR de 256 milisegundos, y un bloqueo AV de primer grado. El paciente se negó a la propuesta médica de internación; se le indicó ibuprofeno y se lo citó por consultorio externo. Al día siguiente, una TAC de tórax, abdomen y pelvis que fue llevada a cabo para detectar embolia pulmonar mostró engrosamiento pericárdico, que había aumentado comparado con el del estudio del año previo; el tronco de la arteria pulmonar estaba distorsionada y estrechada a 2,6 cm de diámetro (de 3,2 cm un año antes) a nivel de la bifurcación; las adenopatías en el mediastino, región hiliar derecha, y región gastrohepática no se habían modificado. No había derrame pleural ni pericárdico, y no había embolia pulmonar. Al día siguiente, un nuevo electrocardiograma reveló ritmo sinusal, con un bloqueo aurículo ventricular de primer grado (intervalo-PR, 268 mseg) y el tests adicionales de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
En una evaluación por un cardiólogo 2 semanas más tarde, el paciente dijo que el dolor torácico estaba localizado en la parte alta del esternón, empeoraba con la inspiración profunda, y había mejorado con ibuprofeno. Había comenzado a presentar artralgias, y se sentía fatigado. El refirió que tenía dificultad respiratoria ocasionalmente y que su respiración era “corta”. En el examen no había ingurgitación yugular ni edemas; los ruidos cardíacos eran normales y no había soplos ni frote. Una prueba de esfuerzo fue negativa. Cinco días más tarde, volvió a su clínico refiriendo artralgias, que afectaban el cuello, hombros, caderas, rodillas, codos, y muñecas, sin inflamación, en las últimas semanas, y en la última semana, sudoración profusa nocturna.
El examen físico era normal; no había inflamación ni dolor a la palpación articular. Los electrolitos séricos, lípidos, parathormona, 25 hidroxivitamina D, y TSH eran normales, como también los tests de función hepática y renal. Los tests para anti DNA de doble cadena, anti Sm, anti-RNP, IgG anti-péptido cíclico citrulinado, anti-La, anti-Ro eran todos negativos, como también eran negativos los tests para hepatitis-C, HIV, monospot para mononucleosis, VDRL, tests para enfermedad de Lyme, y antígeno de superficie de hepatitis B. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una prueba de tuberculina fue negativa.
Dos días más tarde, vió a un reumatólogo. Las artralgias se asociaban a rigidez matinal, y él dijo que la intensidad del dolor era de 8 en una escala de 0 a 10 donde 10 es el dolor más severo. El examen físico demostró eritema orofaríngeo y leve dolor en la rotación de ambas caderas, y a la movilización de hombros; había leve derrame articular en rodilla izquierda, sin aumento de la temperatura; el resto del examen era normal.
El ecocardiograma reveló una fracción de eyección normal y leve a moderada regurgitación mitral y tricuspídea, leve agrandamiento auricular derecho, y ventrículo derecho levemente dilatado. Había densidades ecográficas homogéneas, dentro del tronco de la arteria pulmonar, que estrechaban su luz hasta aproximadamente 1 cm; la luz de la arteria pulmonar derecha era de aproximadamente 0,8 cm en su origen. Las velocidades de flujo en el tronco de la arteria pulmonar estaban aumentados , con un gradiente pico de 33 mmHg y un gradiente medio de 16 mm Hg. Las velocidades a nivel de la válvula pulmonar eran normales. La presión sistólica ventricular derecha era de 46 mm Hg. Había un pequeño derrame pleural sin evidencias de derrame ni constricción pericárdicos. Se enviaron muestras de sangre y orina para cultivo. Ambas fueron negativas para desarrollo de microorganismos. Los resultados de tests adicionales de laboratorio se muestran en las Tablas 1 y Tabla 2. Se le administó prednisona (7,5 mg/día) y doxiciclina (100 mg 2 veces por día). 







Tabla 2.
Análisis de Orina. 



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Dos semanas más tarde, el severo dolor articular persistió, y se requirió oxicodona para alivio. La sudoración nocturna había disminuido en intensidad, pero el dolor torácico recurría ocasionalmente. En el seguimiento 2 semanas después (1 semana antes de la actual admisión), la auscultación cardíaca reveló un prominente desdoblamiento del 2º ruido cardíaco con un componente pulmonar muy intenso que no había estado presente 2 semanas antes. Había un soplo sistólico nuevo (grado 1 a 2 en 6) en el borde esternal izquierdo.
Una RMN cardíaca fue solicitada, y se comenzó tratamiento con heparina de bajo peso molecular. Cuatro días antes de la internación, en una visita de seguimiento con el reumatólogo, el examen físico no había cambiado; los resultados de los análisis de orina se muestran en la Tabla 2. Se comenzó con prednisona 15 mg/día. El paciente rechazó nuevamente la internación.
El día previo a la internación, una RMN de tórax mostró que el mediastino contenía tejidos blandos en una zona amplia, que rodeaba la aorta ascendente y porciones de la arteria pulmonar derecha, con reducción de 80% del diámetro de la luz de la porción proximal de la arteria pulmonar derecha, y moderada compresión de la arteria pulmonar izquierda. El tejido mediastínico era isointenso cuando se lo comparaba con el músculo esquelético en T1, hiperintenso comparado con el músculo esquelético en T2, y realzaba tras la inyección de gadolinio. Al día siguiente el paciente fue internado.
El paciente refería que el dolor en el tórax y en sus articulaciones era de una intensidad de 6 a 8 en una escala de 10, donde 10 era el dolor más severo. No tenía tos, hemoptisis, disnea paroxística nocturna, rinitis, náuseas, vómitos, hematemesis, melena, hematoquecia, sinusitis, disuria, urgencia miccional, hematuria visible, dificultades en la micción, o rash cutáneo.
El paciente tenía antecedentes de neuritis óptica 5 años antes, con pérdida de visión en ojo derecho, realce de meninges a nivel frontal, y en ambos nervios ópticos en la RMN, y un ganglio hiliar derecho (de 1 cm de diámetro) en una TAC de tórax. Los resultados de laboratorio en ese momento son mostrados en la Tabla 1. El examen histopatológico de una biopsia pulmonar no mostró células malignas ni granulomas. Él fue tratado con corticoides, pero comenzó a padecer cefalea periorbitaria derecha, persistió el realce del nervio óptico en la RMN, y desarrolló seudotumor cerebri. Se le administraron 100 mg de prednisona/día, acetazolamida, y oxcarbazepina. Aproximadamente 15 meses antes de la internación actual, los corticoides fueron gradualmente suspendidos. Sus cefaleas intermitentes fueron tratadas con ibuprofeno.
Tenía antecedentes de cálculo renal 4 años antes, y múltiples fracturas después de una caída 20 años antes.
Era alérgico a la penicilina. Era un ex fumador, no tomaba alcohol ni drogas ilícitas. Estaba divorciado, era sexualmente activo, y trabajaba como maquinista.
Su padre había muerto en un accidente automovilístico, su abuelo materno tenía fallo cardíaco congestivo, su abuela materna había tenido un tumor cerebral, su madre tenía fibromialgia, una tía paterna había quedado ciega en su juventud, y sus hijos estaban sanos. La medicación incluía prednisona 15 mg/día, ibuprofeno 800 mg 3 veces por día, y oxicodona-acetaminofen para el dolor, así como heparina de bajo peso molecular.
En el examen, el paciente lucía agotado. La presión arterial era de 116/71 mmHg, el pulso de 74 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto, la temperatura 36,3 ºC, y la saturación de oxígeno de 99% mientras respiraba aire ambiente.
Las conjuntivas y la orofaringe estaban inyectadas. La agudeza visual estaba disminuída en ojo derecho. No había ingurgitación yugular cuando estaba sentado. No se auscultaban soplos en el cuello. El primer ruido estaba ausente, el segundo ruido estaba desdoblado ampliamente, y había un soplo sistólico eyectivo (grado 1 a 2 en 6) que se auscultaba con mayor intensidad en borde esternal superior izquierdo. Había ganglios linfáticos blandos de 1 a 2 cm de diámetro en ambas axilas, escaso edema en miembros inferiores, y dolor a la palpación de los músculos de las piernas y muslos, con la fuerza de 4+/5 en forma difusa. El rango de movimientos estaba conservado en todas las articulaciones, y no había inflamación derrame ni eritema en ninguna articulación. El resto del examen era normal. Los niveles de electrolitos séricos, bilirrubina, calcio, glucemia, magnesio, y fósforo, así como los resultados de los tests de función hepática y renal eran normales. Los tests para CPK, y troponina I eran negativos. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
Durante los primeros 3 días de hospitalización, presentó sudoración nocturna, y la temperatura máxima registrada fue de 38,1ºC. En el tercer día, una TAC de tórax llevada a cabo con el uso de material de contraste, mostró la formación de partes blandas aumentada de tamaño englobando los grandes vasos y la aorta ascendente, con leve estrechamiento de la luz aórtica y estrechamiento del tronco de la pulmonar en su origen y hasta la bifurcación.
Desarrolló inflamación de metacarpofalánficas e interfalángicas de ambas manos, con dolor a la palpación y disminución del rango de movimiento; la inflamación y la limitación del rango de movimiento en ambos tobillos con adormecimiento en el dorso de los pies se hicieron presentes. El examen citológico de la orina se muestra en la Tabla 2. En el 4º día de internación, una RMN de columna cervical, torácica y lumbar no mostró alteraciones.
Fue llevado a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial 
Dr. Peter A. Merkel: Puedo ver los estudios radiológicos y ecocardiográficos? 

Dr. Amita Sharma: La TAC llevada a cabo con el uso de contraste aproximadamente 1 año antes de la internación actual muestra adenopatías mediastinales no significativas. La aorta y la arteria pulmonar parecen normales. Hay un pequeño derrame pericárdico y derrame pleural izquierdo con atelectasia del lóbulo inferior izquierdo asociada. La TAC realizada 2 meses antes de la admisión actual (Figura 1 A) muestra el desarrollo de una masa de partes blandas en el mediastino, a nivel de la arteria pulmonar y la aorta ascendente, extendiéndose en un patrón infiltrativo entre los vasos, con estrechamiento de la luz del tronco de la arteria pulmonar y su tama derecha. El derrame pericárdico previamente notado se resolvió, y los pulmones están claros.



Figura 1. Hallazgos radiológicos.
Una TAC con contraste a nivel de la arteria pulmonar derecha, obtenida 2 meses antes de la admisión (Panel A), muestra tejidos blandos en el mediastino que recubre y estrecha la arteria pulmonar (flechas). Una RMN axial a nivel de la arteria pulmonar derecha, obtenida 1 día antes de la internación, muestra una masa difusa de partes blandas que es isointensa con el músculo en T1 (Panel B, flechas) que realza después de la administración de gadolinio (Panel C flecha). Una TAC a nivel del origen de la arteria pulmonar derecha, obtenida con el uso de contrsate EV el tercer día de internación en el hospital (Panel D), muestra tejidos blandos en el mediastino, que se extienden alrededor de la arteria pulmonar y sus ramas (flecha), y una imagen en el origen de la arteria coronaria izquierda muestra el recubrimiento de la arteria y desplazamiento de la aurícula (Panel E, flecha). Una TAC coronal sobre el tronco de la arteria pulmonar (Panel F) muestra infiltración difusa causando estrechamiento y recubrimiento de la arteria. (flecha)

Una RMN (Figura 1 B) llevada a cabo el día antes de la admisión muestra un aumento en el tejido blando mediastinal que está recubriendo y estrechando el tronco de la arteria pulmonar y sus rameas derecha e izquierda. El tejido blando es isointenso cuando se lo compara con el músculo en T1 e hiperintensa cuando se la compara con el músculo en T2 y muestra realce después de la inyección de gadolinio (Figura 1C), sugiriendo un proceso inflamatorio o neoplásico.
La TAC llevada a cabo con el uso de material de contraste en el tercer día (Figura 1 D, 1E y 1F) muestra tejidos blandos recubriendo los grandes vasos y la aorta ascendente, con leve estrechamiento de la luz aórtica, y marcado estrechamiento de la pulmonar en su origen y en su bifurcación. A nivel de la coronaria izquierda, el tejido blando recubre la aorta ascendente y causa desviación posterior de la aurícula izquierda. La vena cava superior está desplazada pero no recubierta, y la vía aérea es de calibre normal.

Dr. David McCarty: El ecocardiograma transtorácico muestra una función ventricular izquierda normal sin anormalidades del movimiento parietal que sugieran isquemia o miocarditis, un corazón derecho levemente dilatado con pequeña regurgitación tricuspídea, y sin evidencias de recurrencia del derrame pericárdico ni constricción. La presión estimada en la arteria pulmonar está aumentada. Hay compresión de la luz del tronco de la arteria pulmonar y su rama derecha (Figura 2 A y 2 B). En el ecocardiograma transesofágico, llevado a cabo en el momento del procedimiento diagnóstico (Figura 2 C), la lesión obstructiva consiste en un engrosamiento mural y perimural. El engrosamiento difuso del tejido que rodea la raiz aórtica está también presente.

Figura 2. 
Ecocardiograma transtorácico y transesofágico.
Un ecocardiograma transtorácico (eje corto paraesternal, a nivel de la arteria pulmonar) (Panel A) muestra obstrucción luminal (flecha) a nivel de la unión del tronco de la arteria pulmonar (MPA) y la rama derecha de la arteria pulmonar (RPA). Las siglas AO significan aorta, y RVOT tracto de salida de ventrículo derecho. El eco Doppler color (Panel B) muestra aceleración del flujo y turbulencia a través de la lesión obstructiva. En el ecocardiograma transesofágico (Panel C), tanto el engrosamiento mural (flecha corta) como el perimural (flecha larga) son evidentes.




Dr. Merkel: Los elementos clave de este caso son la presencia de una masa mediastinal de aparición subaguda y progresiva que afecta las arterias pulmonares y el sistema de conducción cardíaco, el reciente inicio de artritis, el compromiso de otros órganos extratorácicos (como la inyección conjuntival, anormalidades de nervios sensitivos, y neuritis óptica), previo y actual uso de corticoides, y un test positivo para autoanticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilo (ANCA). Yo revisaré cada aspecto mencionado como forma de arribar al diagnóstico.


Masa Mediastinal.
Una masa que crece en el compartimiento medio del mediastino está afectando las arterias pulmonares y el sistema de conducción cardíaco, causando estenosis de la arteria pulmonar, disfunción ventricular derecha, y bloqueo cardíaco. Los trastornos que afectan este compartimiento incluyen los linfomas, u otras causas de linfadenopatías, carcinoma broncogénico y otros tumores metastásicos, quistes broncogénicos y pericárdicos, y procesos inflamatorios infecciosos o no infecciosos. Esta masa es extrínseca a los grandes vasos, descartando procesos tales como aortitis o enfermedades infiltrativas del miocardio. Es posible que además de un problema crónico, un proceso agudo separado esté presente explicando los nuevos síntomas del paciente.


Tumores. 

Un cáncer, ya sea originándose en, o expandiéndose hacia el mediastino a partir de un tumor de pulmón, esófago, vasos, timo, o glándula tiroides debe ser considerado. Las manifestaciones extratorácicas y la tasa relativamente lenta de progresión, así como la ausencia de cualquier hallazgo pulmonar hacen que un cáncer de pulmón sea muy improbable. Los linfomas pueden mimetizar muchas enfermedades sistémicas y pueden ser mejorados parcialmente con el uso de corticoides. Los quistes broncogénicos y peribronquiales no explican los hallazgos radiológicos.


Infección. 

Tanto la tuberculosis como las micobacterias no-tuberculosas pueden infectar el mediastino y casuar problemas sistémicos tanto en inmunocomprometidos como en inmunocompetentes; la ausencia de enfermedad pulmonar evidente no descarta estas infecciones. Una infección bacteriana aguda puede superponerse sobre otro proceso, pero, dado el tiempo prolongado de evolución, las infecciones bacterianas son improbables. Las infecciones bacterianas crónicas que deben ser consideradas incluyen actinomicosis y nocardiosis. La histoplasmosis puede afectar el mediastino pero usualmente afecta simultaneamente al pulmón. Este paciente pudo haber tenido una infección asociado a un problema primario sistémico.


Enfermedades Inflamatorias Sistémicas.

La sarcoidosis puede producir una enfermedad infiltrativa mediastinal, y es una consideración en este caso. Sin embargo, la ausencia de enfermedad pulmonar y linfadenopatías hiliares hace al diagnóstico de sarcoidosis improbable.
Las vasculitis pueden resultar en inflamación vascular focal, así como síntomas sistémicos y enfermedad extravascular, especialmente inflamación granulomatosa. A pesar de su relativa rareza, esas enfermedades deben ser consideradas en este caso.


Artritis. 

La inflamación articular, dolor, y rigidez matinal sugiere una enfermedad inflamatoria sistémica. Aunque hay muchos tipos de artritis inflamatoria, la combinación de artritis con otros hallazgos clínicos limita las posibilidades diagnósticas. La artritis reumatoidea es común, y puede estar asociada con enfermedad inflamatoria ocular; sin embargo, una enfermedad mediastinal sería altamente inusual, como también lo sería un test del látex para AR negativo en presencia de enfermedad extraarticular.
Aunque el lupus eritematoso sistémico frecuentemente causa artritis y una amplia variedad de otras manifestaciones sistémicas, un test de FAN negativos y la presencia de enfermedad medistinal hacen a este diagnóstico improbable.
La sarcoidosis puede causar artritis tanto aguda como crónica.
Varios tipos de vasculitis están también asociados tanto con ambos tipos de artritis, y muchas de las manifestaciones multiorgánicas presentes en este caso.
Cánceres sólidos, leucemias, y linfomas, pueden estar asociados a artritis paraneoplásicas.
Las infecciones, incluyendo varias bajo consideración en este caso, pueden causar artritis a través de infección directa de la articulación, o a través de un mecanismo inmunológico mediado por inmunocomplejos o a un proceso de artritis reactiva.
El hecho de que la artritis esté todavía sintomática a pesar de 15 mg de prednisona por día no descarta ninguna de estas causas.


Neuritis óptica 

Qué enfermedad puede causar neuritis óptica, una masa mediastinal infiltrativa, y artritis?
Con excepción de los tumores sólidos, la mayoría de las entidades todavía bajo consideración pueden asociarse a neuritis óptica. La tuberculosis o una enfermedad similar, sarcoidosis, vasculitis, y linfoma, pueden todas causar tanto neuritis óptica, como un proceso infiltrativo torácico.
El lupus eritematoso sistémico, especialmente en la variante referida como “esclerosis lúpica”, puede tener elementos de superposición entre lupus y esclerosis múltiple, incluyendo neuritis óptica como artritis.La sífilis, los linfomas, la sarcoidosis, y las vasculitis también, raramente pueden causar tanto artritis como neuritis óptica.


Otras Enfermedades Sistémicas Extratorácicas. 

Otro elemento clave en este caso es la presencia de enfermedad orgánica extratorácica, incluyendo inyección conjuntival, y anormalidades en nervios sensoriales periféricos. Ni las infecciones, ni el cáncer causan estas manifestaciones, pero las vasculitis comúnmente causan neuropatía. Aunque estos hallazgos son sutiles, pueden ser importantes, y señalan la importancia de la historia clínica minuciosa y un examen físico exhaustivo. 


Uso de Corticosteroides. 

El uso previo de corticosteroides en este paciente, puede tenido como consecuencia haber disimulado, o tratado parcialmente una sarcoidosis, vasculitis, otras enfermedades inflamatorias, o linfoma, haciendo que la enfermedad no se manifieste completamente y oscureciendo el diagnóstico, pero puede haber exacerbado una infección crónica. Sin embargo, sus síntomas empeoraron a pesar del reciente aumento de la dosis de corticosteroides; esto puede reflejar la aceleración de una infección nueva o crónica previa.


Tests de ANCA Positivos.En un contexto clínico apropiado, y con el uso de técnicas de laboratorio apropiadas (combinando la inmunofluorescencia con técnica de ELISA), el test de ANCA es de extremo valor para la evaluación de vasculitis y puede ser muy específico para el diagnóstico de granulomatosis de Wegener, poliangeítis microscópica, o síndrome de Churg-Strauss (las llamadas vasculitis asociadas a ANCA). (1,2,3)
Sin embargo, los tests de ANCA positivos pueden ocurrir en ausencia de vasculitis en pacientes con infección crónica o tumores malignos, y aún en gente sana. (3,4,5)
El test ANCA positivo, hace que las vasculitis asociadas a ANCA sean el principal diagnóstico a considerar.


Resúmen. 

El diagnóstico que mejor explica los hallazgos clínicos pasados y presentes en este caso es la granulomatosis de Wegener (vasculitis granulomatosa asociada a ANCA) (Tabla 3). (6,7,8,9,10) El paciente también tenía hematuria sin cilindros celulares y con nivel normal de creatinina. Aún así, una glomerulopatía activa puede estar presente. 

Tabla 3. Hallazgos en la Granulomatosis de Wegener

El compromiso mediastinal es una rara manifestación de granulomatosis de Wegener pero puede ocurrir aún sin compromiso pulmonar. (11,12) Si este paciente tiene granulomatosis de Wegener, el tratamiento con corticosteroides probablemente haya tratado parcialmente la enfermedad y dilatado la presentación de la sintomatología en toda su expresión. Un diferimiento de varios años en el diagnóstico no es infrecuente en pacientes que no se presentan con formas clínicas que ponen en peligro la vida como hemorragia alveolar, o fallo renal rápidamente progresivo. La naturaleza progresiva y aditiva de las manifestaciones, como en este caso son comunes. (Tabla 3) (6,7,8,9,10) La ausencia de compromiso de vías aéreas superiores, pulmonar, o enfermedad renal documentada sugiere una forma atípica de presentación u otra enfermedad con ANCA.
Este paciente probablemente tenga granulomatosis de Wegener, pero ninguno de estos hallazgos son categóricos ni definitivamente diagnósticos. Por lo tanto, una biopsia es necesaria, tanto para confirmar el diagnóstico, como para descartar otras enfermedades alternativas o coexistentes, especialmente una infección. El procedimiento diagnóstico es una biopsia mediastinal. Además del examen histológico, el tejido debe ser testeado para bacterias, micobacterias y hongos.

Dr. Eric S. Rosenberg (Patología): Dra. Seton, podría decirnos qué pensó usted cuando vió a este paciente?

Dr. Margaret Seton (Reumatología): Este fue un caso complejo, ya que el paciente estaba empeorando su condición en forma rápida, y rehusaba la internación, debido al deseo de estar con sus hijos. Nuestra sospecha diagnóstica fue granulomatosis de Wegener, pero ya que el tratamiento a instituir iba a producir una intensa inmunodepresión, nosotros necesitábamos descartar primero infección. Nosotros compartimos con el Dr Merkel la preocupación por cáncer. El procedimiento diagnóstico fue una biopsia a cielo abierto de la masa mediastinal.

Diagnóstico Clínico:
Grnulomatosis de Wegener

Diagnóstico del Dr Merkel:
Vasculitis Granulomatosa Asociada a ANCA.

Discusión Patológica:
Dr. James R. Stone: El mediastino fue explorado por medio de una esternotomía mediana. El tejido anormal fue visto sobre el timo y recubriendo la arteria pulmonar. Al abrir el pericardio, había una lesión discoide comprometiendo el epicardio anterior ventricular derecho. Se obtuvieron muestras de biopsia de la superficie de la masa mediastinal, de ventrículo derecho, y de la arteria pulmonar. Se hicieron cortes para congelación y se enviaron muestras para cultivos de micobacterias y hongos.
El examen microscópico reveló inflamación granulomatosa cerca de la superficie, y necrosis en las zonas más profundas de la masa (Figura 3A). La inflamación granulomatosa contenía agregados de histiocitos y células gigantes esporádicas (Figura 3 B). No se observaron granulomas compactos sarcoidosis-like, ni células malignas. Había microabscesos conteniendo neutrófilos, con necrosis tisular (Figura 3 C)y una vasculitis neutrofílica de pequeños vasos (Figura 3 D). El infiltrado estaba compuesto predominantemente por histiocitos CD68-positivos y células T CD3 positivos, con pocas células B CD20 positivas y ocasionales células plasmáticas y eosinófilos. Estudios de hibridización in vitro para virus de Epstein-Barr fue negativo, y no había células grandes CD-15 o CD-30 positivos. Tinciones especiales y cultivos para microorganismos fueron negativos.


Figura 3. Biopsia de Masa Mediastinal (Hematoxilina-Eosina)
Una biopsia con aguja del centro de la masa mediastinal vista a bajo aumento (Panel A) muestra inflamación granulomatosa de la superficie de la masa y extensa masa necrótica en la profundidad de la masa. Los cortes de biopsia de superficie de la masa muestran inflamación granulomatosa con formación de células gigantes (Panel B), microabscesos (Panel B), y vasculitis neutrofílica de pequeños vasos. Adyacentes a la inflamación granulomatosa (Panel D)
Los hallazgos son característicos de la granulomatosis de Wegener (13,14), y, junto con los tests positivos para autoanticuerpos antiproteinasa 3 (ANCA-c) (15) confirman el diagnóstico de granulomatosis de Wegener. Las otras vasculitis asociadas a ANCA (el síndrome de Churg-Strauss y la poliangeitis microscópica, pueden ser descartadas, ya que el primero típicamente contienen más eosinófilos en el infiltrado inflamatorio, y la inflamación granulomatosa no es un componente de la poliangeitis microscópica.

Dr. Rosenberg: Dr. Seton, podría decirnos cómo trató a este paciente?

Dr. Seton: El paciente fue tratado con metilprednisolona intravenosa 500 mg/día, y ciclofosfamida oral 300 mg/día durante 5 días. La artritis, fiebre, y sudoración nocturna se resolvieron gradualmente , y fue dado de alta el día 15º del hospital con instrucciones de tomar ciclofosfamida 150 mg/día, y descenso progresivo de la dosis de prednisona. Un ecocardiograma de control 1 mes después del alta mostró resolución de las alteraciones alrededor de la arteria pulmonar. El título de ANCA cayó gradualmente y un año después era negativo. Su función renal permaneció normal. El seguimiento con imágenes mostró ligero engrosamiento de las paredes de la aorta y del tronco de la pulmonar; la masa mediastinal desapareció. Dieciocho meses después del alta, la ciclofosfamida fue discontinuada y comenzó con azatioprina 150 mg/día y prednisona 10 mg/día. Él presentaba dificultad en la visión, residual de su neuropatía óptica, y tenía neuropatía periférica, pero estaba por lo demás, bien.

Un Clínico: Dado la presentación inusual para granulomatosis de Wegener, porqué se solicitaron los ANCA?

Dr. Seton: La presencia de poliartritis, sudoración nocturna, y antecedentes de neuritis óptica, con bajos títulos de ANCA en el pasado, me llevó a sospechar vasculitis en este paciente, y granulomatosis de Wegener fue parte del diagnóstico diferencial.

Diagnóstico Anatómico:
Granulomatosis de Wegener afectando el mediastino, corazón, y arteria pulmonar.

Traducción de:
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Case 31-2008 — A 39-Year-Old Man with Chest Pain, Arthralgias, and a Mediastinal Mass
Peter A. Merkel, M.D., M.P.H., David McCarty, M.B., B.Ch., Amita Sharma, M.D., and James R. Stone, M.D., Ph.D.
Volume 359:1603-1614 October 9, 2008 Number 15
The New England of Medicine

Mujer de 63 años con disnea de esfuerzo.

Mujer de 63 años con disnea de esfuerzo.

Una mujer de 63 años fue admitida al hospital debido a disnea de esfuerzo.
La paciente había estado en su habitual estado de salud hasta aproximadamente 3 semanas antes de la internación, cuando comenzó a presentar disnea. Aproximadamente 1 semana más tarde comenzó a presentar opresión precordial al esfuerzo, así como un dolor quemante en la región subescapular izquierda que se irradiaba al brazo izquierdo y que se aliviaba con masajes, acetaminofen e ibuprofeno.
La disnea gradualmente aumentó en severidad, hasta producir franca limitación y respiraciones dificultosas al subir por escalera un piso, o mover algunos metros una silla de jardín. Ella presentaba tos seca pero no fiebre, escalofrios, hemoptisis, náuseas, vómitos, diaforesis, sudores nocturnos, pérdida de peso, anorexia, dolor articular, o rash.
La tarde antes de la internación, la paciente concurrió al departamento de emergencias de un hospital debido a su disnea progresiva. En el examen, impresionaba en buen estado. El dolor subescapular era de 3 en una escala de 0 a 10 en la que 10 es el dolor más severo. La presión sanguínea era de 104/72, el pulso de 105 por minuto, la temperatura de 36,4ºC, la frecuencia respiratoria 20 latidos por minuto, y la saturación de oxígeno de 93% mientras respiraba aire ambiente. Había rales en ambos campos pulmonares hasta la mitad de ambos hemitórax. El resto del examen era normal. Un análisis de sangre arterial, mientras el paciente respiraba aire ambiente reveló un pH de 7,40, una PCO2 DE 38 mmHg una PO2 de 69 mmHg. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un electrocardiograma reveló taquicardia sinusal pero era por otro lado normal. Una Rx de tórax reveló una enfermedad del espacio aéreo leve en ambos pulmones, sin derrame pleural; el corazón era de tamaño normal. 






Tabla 1. Resultado de los tests de laboratorio.

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Una TAC de tórax mostró múltiples infiltrados periféricos en ambas bases. La vía aérea central estaba libre; la arteria pulmonar era de 2,2 cm de diámetro, y no había evidencias de embolia pulmonar o linfadenopatía. Fue internada en este hospital.
La paciente había tenido colitis ulcerosa por más de 10 años, con episodios recurrentes de calambres abdominales, diarrea, tenesmo, urgencia evacuatoria, y moco. Ella había sido tratada con balsalazida, enemas de hidrocortisona, azatioprina, y cursos cortos de prednisona oral. Nueve meses antes, presentó una diarrea hemorrágica persistente, que no respondió a prednisona; 6 meses antes de la internación actual, se suspendió la prednisona. Un test cutáneo para tuberculosis fue negativo; se hizo un curso de 90 días de azatioprina diaria e infusiones mensuales de infliximab. La dosis más reciente de infliximab había sido administrada 15 días antes de la internación actual. Se hicieron colonoscopías regularmente las cuales mostraron pancolitis sin evidencias de displasia. Había antecedentes de osteoporosis, sinusitis, y bronquitis. En el momento de inicio de los síntomas, ella vivía con su esposo en el sudeste de los EE UU, y había estado expuesta a humo por incendios en el área que habitaba. Durante los 6 meses precedentes había viajado al sudoeste de los EE UU, y había estado en contacto con una persona que tomaba antibióticos por presentar bronquiectasias. Diez días antes de la internación, hacia finales de la primavera, ella había viajado en auto y en una embarcación hacia una isla cercana a las costas de Massachusetts, regresando 6 días antes de la internación. Ella tomaba menos de un vaso de vino diario, había dejado de fumar 30 años antes, y tenía un perro.
No había exposición a tuberculosis o a pájaros, y no refería picaduras recientes de insectos o garrapatas. Otras medicaciones incluian balsalazida disódica, ibandronato, y estrógenos conjugados. No refería alergias a ninguna medicación.
En el examen, la presión arterial era de 130/74 mmHg, el pulso de 88 por minuto, la frecuencia respiratoria era de 16 por minuto, y la saturación de oxígeno de 95% mientras respiraba 2 litros de oxígeno suplementario por cánula nasal. Se auscultaban rales en la mitad inferior de ambos pulmones. No había dolor a la palpación de la escápula derecha o el brazo. El resto del examen era normal. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
En el departamento de emergencias, se le administró furosemida intravenosa. Una Rx de tórax reveló opacidades en ambos lóbulos inferiores que se interpretaron como neumonía. Durante las siguientes 5 horas, la presión disminuyó a 86/54 mm Hg. Se le administró levofloxacina intravenosa, y se la expandió con líquidos, con lo cual la presión arterial aumentó a 101/52 mm Hg.
Un neumonólogo consultado encontró escasas sibilancias inspiratorias en los lóbulos superiores de ambos pulmones, roncus en ambos lóbulos inferiores, y disminución del timpanismo a la percusión de la base del pulmón derecho. No había egofonía. Las yugulares se visualizaban ingurgitadas a una altura de 6 cm mientras la paciente estaba sentada en un ángulo de 30º. El resto del examen era normal. Se enviaron muestras de sangre para cultivo.
La paciente fue admitida a una habitación del hospital con presión negativa. Se discontinuó la levofloxacina debido a náuseas; continuó con oxígeno suplementario, estrógenos, y balsalazida; se le aplicó una dosis de ondasentron, y se comenzó con azitromicina y ceftriaxona. Los análisis de muestras obtenidas de la mucosa nasal fueron negativas para antígenos de adenovirus; influenza A y B; parainfluenza 1, 2, y 3, y virus sincitial respiratorio, muestras de orina negativas para antígeno de Legionella pneumofila serogrupo 1. Se llevó a cabo un test de tuberculina.
Al día siguiente, una TAC de tórax, llevada a cabo después de la administración de sustancia de contraste, reveló opacidades en “vidrio esmerilado” bilaterales, principalmente concentrados en las bases pulmonares.
Un test de ANCA por inmunofluorescencia indirecta, mostró un patrón de tinción interpretado como no característico de vasculitis asociadas a ANCA. Al día siguiente, después de 48 horas, el test de tuberculina era negativo. Durante los 3 primeros días de internación, los intentos de rescatar una muestra de esputo para análisis fueron infructuosos.
El 4º día de hospital, se llevó a cabo una broncoscopía. La vía aérea parecía normal; el examen citológico de una muestra de lavado broncoalveolar (BAL), obtenido del lóbulo inferior derecho reveló células columnares bronquiales, macrófagos pulmonares, y evidencias de inflamación crónica, sin células malignas. El recuento de glóbulos blancos en el líquido de BAL fue de 280 células /mm3, con 53% de linfocitos, 1% de neutrófilos, 9% de monocitos, 15% de eosinófilos, 1% de basófilos, y 21% de células no hemáticas. No se observaron microorganismos. Los resultados de los tests de ácidos nucleicos para Mycoplasma pneumoniae, pneumocistis, y antígenos de adenovirus, influenza A y B, virus sincitial respiratorio y parainfluenza 1, 2, y 3 fueron negativos. La evaluación de los marcadores de superficie celular por citometría de flujo reveló 66% de linfocitos, sin evidencias de células-B monoclonales ni poblaciones inusuales de células-T. El líquido del BAL fue cultivado.
La disnea de esfuerzo persistió. Cuando transitoriamente se discontinuó el oxígeno suplementario, la saturación de oxígeno disminuyó a entre 85% y 90%.
El 7º día de internación se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Cuál es el Diagnóstico? 

Diagnóstico Diferencial.
Una Rx de tórax en la internación mostró volúmenes pulmonares normales con opacidades multifocales periféricas bilaterales, en los lóbulos inferiores, sin evidencias de derrame pleural. La silueta cardíaca era normal. La TAC de alta resolución de tórax llevada a cabo al día siguiente confirmó la presencia de opacidades bilaterales en vidrio esmerilado, más prominentes en las bases (Figuras 1 A y 1 B), sin distorsión de la arquitectura ni bronquiectasias por tracción.


Figura 1. TAC de Alta Resolución Pulmonar al Ingreso.

Opacidades periféricas en “vidrio esmerilado” (Panel A y B) más predominantes en las bases.

Esta mujer de 63 años, con colitis ulcerosa, que está recibiendo infliximab y balsalazida, presenta una enfermedad respiratoria de 3 semanas de evolución, caracterizada por disnea de esfuerzo, hipoxemia, rales, y sibilancias espiratorias, sin fiebre, ni recuento de glóbulos blancos elevados. Los estudios de imágenes muestran opacidades periféricas en “vidrio esmerilado”, evaluación de laboratorio para infección negativo, y un lavado broncoalveolar (BAL) con un número aumentado de linfocitos y eosinófilos. 

Hallazgos Importantes del Caso.

Yo enfatizaría algunos elementos salientes de este caso.

El primero es el “timing”: su enfermedad ha estado presente desde las últimas 3 semanas y no desde los últimos 3 días, sugiriendo un proceso subagudo, más que un proceso agudo como una neumonía.

El segundo es la naturaleza de sus sonidos respiratorios inspiratorios en el examen del tórax. La presencia de rales y sibilancias inspiratorias, en ausencia de sibilancias espiratorias sugiere un proceso focalizado en la región alveolar y bronquiolar.

Tercero, el recuento normal de glóbulos blancos, con estudios microbiológicos negativos también sugiere que esto no es una neumonía aguda.

Cuarto, la Rx de tórax muestra un infiltrado periférico, y la TAC muestra opacidades en “vidrio esmerilado”

Las opacidades en “vidrio esmerilado” se definen como una zona de atenuación aumentada en pulmón, con márgenes bronquiales y vasculares preservados, en contraste a la consolidación, en la que los márgenes vasculares y bronquiolares son borrosos. Histológicamente, las opacidades en “vidrio esmerilado” corresponden a llenado parcial del espacio aéreo, engrosamiento intersticial, atelectasia parcial, y aumentado volumen capilar de los pulmones. (1) El diagnóstico diferencial de las opacidades en “vidrio esmerilado” es muy amplia. (2)
Finalmente, los resultados del BAL será tremendamente útil en afinar nuestro diagnóstico diferencial.
El BAL fue popularizado en la década de 1980, no mucho tiempo después del desarrollo de la técnica de la broncoscopía de fibra óptica. El BAL es descripto como “una ventana al pulmón” debido a que el material que se obtiene, es como prolongar la mirada hacia zonas más distales de la vía aérea, lo que nos permite interpretar aspectos de la pequeña vía aérea y aproximadamente 1 millón de alvéolos. Los hallazgos del BAL, a menudo complementan a la histopatología. (3) El BAL es ampliamente usado como herramienta diagnóstica debido a que es seguro, y, a menudo puede establecer una diagnóstico definitivo en pacientes con trastornos pulmonares tales como proteinosis alveolar, la hemorragia alveolar difusa, tumores malignos, y una variedad de infecciones oportunistas. Típicamente, 85 a 93% de las células en el lavado broncoalveolar son macrófagos, aproximadamente 10% son linfocitos, y menos de 2% son neutrófilos y eosinófilos (4) (Tabla 2)



Tabla 2. Análisis del BAL de Acuerdo al Recuento Celular Diferencial.

En este caso hay un aumento del recuento celular total, y en la fracción de linfocitos y eosinófilos, y no había organismos infecciosos; esos hallazgos son consistentes con una enfermedad respiratoria subaguda.

Dos preguntas ayudan al marco del diagnóstico diferencial en esta paciente:

1) Porqué esta paciente está enferma?
2) Porqué está enferma en este momento?(5)

Las respuestas a esas preguntas las obtendremos de analizar su enfermedad actual, en el contexto de varios factores: su estado de inmunocompromiso (ya que está recibiendo medicación fuertemente inmunosupresora), su colitis ulcerosa de base, la medicación que está recibiendo, para tratar su enfermedad de base (independientemente de su estado inmune), y procesos independientes que no estén relacionados con la colitis ulcerosa ni con la medicación.

Inmunosupresión.

La paciente recientemente comenzó con infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) que es beneficioso como terapia de inducción de la remisión y mantenimiento de la colitis ulcerosa. (6) El infliximab es un potente agente inmunosupresor, y numerosos reportes documentan un riesgo aumentado de infección asociado con su uso, incluyendo infecciones por micobacterias y otras bacterias (por ej listeria, neumococos, legionella, salmonella, y bartonella), hongos (por ej histoplasma, coccidioides, cándida, pneumocystis, aspergillus, y sporothrix), y virus (por ej herpes simplex, varicella-zoster, y citomegalovirus). (7,8) En el 2001, la FDA colocó en la lista de black-box warning al infliximab, advirtiendo del riesgo de infecciones serias y potencialmente fatales.
En vista de la seriedad de esas infecciones y la necesidad de terapias específicas, nosotros debemos considerarlas en primer término en nuestro diagnóstico diferencial. De la lista de infecciones oportunistas a considerar, aquellas que más frecuentemente causan infiltrados pulmonares son la tuberculosis, pneumocystis, CMV, y otras infecciones virales. Este paciente tenía una reacción cutánea negativa para tuberculina antes de recibir infliximab. Durante su enfermedad de 3 semanas, ella nunco tuvo fiebre ni recuento de blancos elevados; no tenía evidencias clínicas de tuberculosis extrapulmonar ni diseminada en su columna, sistema nervioso central, u orina, por ejemplo; y además el BAL fue negativo para micobacterias. Por lo tanto, no creo que su enfermedad tenga que ver con tuberculosis diseminada.
Aunque esta paciente tenía antecedentes de exposición que podría preocuparnos por la posibilidad de hongos como histoplasma, coccidioides, y aspergillus, ella no tuvo fiebre, recuento elevado o reducido de glóbulos blancos, o neumonía focal, y además tuvo un cultivo negativo del BAL que fue llevado a cabo para identificar elementos fúngicos. Más aún, los tests serológicos para hongos, Beta-D- glucano y galactomanano, fueron negativos. Esos tests tienen valor predictivo negativo de 99% para infecciones fúngicas oportunistas (excepto para criptococo y zygomicetos), haciendo que estas infecciones (histoplasmosis, coccidioidomicosis, y aspergilosis) sean muy poco probables.La condición radiográfica y clínica de este paciente es compatible con neumonía por pneumocystis, que ha sido reportada en pacientes que reciben infliximab. Sin embargo, el BAL es un test extremadamente sensible para neumocystis, y la combinación de BAL negativo y beta-D-glucano hacen a este diagnóstico improbable. Finalmente, CMV y otros virus pueden presentarse con este cuadro clínico radiológico; sin embargo, no se documentó fiebre, o recuento anormal de glóbulos blancos, y los estudios de BAL(incluyendo citopatología) y estudios séricos no sugieren infección viral. (3) A pesar del efecto del infliximab en su estado inmune, yo no creo que la enfermedad de este paciente sea causada por una infección oportunista.

Complicaciones Pulmonares de la Colitis Ulcerosa.

Si la enfermedad no es causada por una infección oportunista, puede ser el resultado de una manifestación pulmonar de la colitis ulcerosa? La colitis ulcerosa puede afectar el pulmón en forma de vasculitis, enfermedad intersticial, neumonía organizativa criptogenética (NOC) antiguamente llamada bronquiolitis obliterante con neumonía en organización (BOOP), enfermedad tromboembólica, pleuritis, y bronquiectasias; Sin embargo, el compromiso pulmonar es lejos menos común que el compromiso articular, piel, ojos, o sistema hepatobiliar. Más aún, las manifestaciones pulmonares de la colitis ulcerosa han sido dificultosas de diferenciar de reacciones a drogas usadas para tratar la colitis ulcerosa. (10) En ausencia de otras manifestaciones extraintestinales y debido a la dificultad en diferenciar esto de enfermedad relacionada a drogas, yo enfocaré el cuadro y trataré de explicar porqué pienso que esta enfermedad está más relacionada a su medicación.

Enfermedades Pulmonares Relacionadas con las Medicaciones.

Las enfermedades pulmonares relacionadas a las medicaciones, típicamente se presentan ya sea en forma aguda, o en forma subaguda. (11)

Las enfermedades que se presentan en forma aguda incluyen el daño alveolar difuso, y la neumonía eosinofílica.El daño alveolar difuso, clásicamente causado por agentes citotóxicos, se presenta radiográficamente como una consolidación bilateral difusa del espacio aéreo, y en el líquido del BAL hay predominancia de neutrófilos.

La neumonía eosinofílica aguda es usualmente idiopática, pero ha sido descripta en respuesta a fumar cigarrillos y al uso de minociclina. (12) Es una enfermedad febril aguda, con síntomas respiratorios prominentes, incluyendo fallo respiratorio. Las radiografías muestras infiltrados bilaterales periféricos en “vidrio esmerilado”, y el líquido del BAL tiene una alta proporción de eosinófilos (más de 25%).
Ni el daño alveolar difuso, ni la neumonía eosinofílica aguda son compatibles con la presentación clínica ni con los resultados del BAL en este caso.

La manifestación histopatológica de la enfermedad pulmonar inducida por drogas de presentación clínica subaguda, incluye la neumonía intersticial no específica, y la neumonía organizativa criptogenética (NOC). (11,12)

Radiográficamente, la neumonía intersticial no específica está caracterizada por opacidades en “vidrio esmerilado” de distribución en parches con predominancia en las bases, como se vió en este paciente. La fibrosis crónica, con bronquiectasias por tracción pueden desarrollar. El líquido del BAL, revela linfocitosis. El nivel elevado de eosinófilos (aunque no en el nivel de la neumonía eosinofílica) puede estar presente.
La neumonía organizativa criptogenética puede ser una manifestación de enfermedad pulmonar inducida por drogas. (13) Radiográficamente la NOC es similar a la enfermedad de este paciente, con opacidades en “vidrio esmerilado” en parches bilaterales, a menudo con consolidación. Los infiltrados tienden a ser predominantemente periféricos en los lóbulos inferiores, con una distribución subpleural y peribronquial. El líquido del BAL muestra un aumento del recuento celular con predominancia de linfocitos, a menudo con eosinófilos y neutrófilos.
La presentación clínico radiográfica de este paciente, y los resultados del BAL son entonces consistentes con neumonía intersticial no específica o neumonía organizativa criptogenética.

Están asociadas, tanto la balsalazida como el infliximab a enfermedad pulmonar inducida por drogas?
La balsalazida es una prodroga de aminosalicilato que es metabolizada en el colon para liberar la forma activa, el ácido 5-aminosalicílico o mesalamina. La mesalamina es esencialmente sulfasalazina sin sulfa. La balsalazida es tan efectiva como la mesalamina o la sulfasalazina para la colitis ulcerosa leve a moderada, pero con una tasa de efectos adversos más aceptable. (14) Los efectos tóxicos de la sulfasalazina y la mesalamina en los pulmones han sido reportados en más de 50 pacientes, principalmente en aquellos con colitis ulcerosa. (15) La mayoría de los pacientes tuvieron enfermedad pulmonar intersticial no específica o neumonía organizativa criptogenética, (16) con elevado nivel de linfocitos y eosinófilos. Muchos pacientes tienen fiebre y eosinofilia periférica, que no están presentes en este paciente.
Infliximab también ha estado implicado recientemente como causa de enfermedad pulmonar intersticial inducida por drogas, incluyendo la neumonía eosinofílica. (16) En contraste con nuestro paciente, la mayoría de los pacientes reportados estaban también recibiendo metotrexato, una droga que es conocida por su toxicidad pulmonar. El infliximab ha sido también reportado como causante de linfoma, que puede estar presente como enfermedad subaguda con opacidades en “vidrio esmerilado” Sin embargo, la citometría de flujo del BAL no fue consistente con linfoma.

Enfermedad Pulmonar Intersticial Idiopática.

Finalmente, es posible que la enfermedad de este paciente no estuviera relacionada ni con la colitis ulcerosa ni con la medicación. Los diagnósticos más probables, que explican tanto la enfermedad subaguda, los cambios radiográficos y los hallazgos del BAL, son la neumonía atípica o una enfermedad pulmonar intersticial idiopática. La neumonía es improbable dado la ausencia de fiebre y la evaluación microbiológica negativa. La neumonía intersticial no específica o la neumonía organizativa criptogenética, pueden presentarse esporádicamente sin ninguna causa precipitante.
La neumonitis por hipersensibilidad o la alveolitis alérgica extrínseca debido a la inhalación de antígenos orgánicos, polvos, o toxinas (por ej pulmón de granjero, pulmón de las tuberías, o el pulmón de los criadores de pájaros) aparecen en las radiografías como opacidades en “vidrio esmerilado” en parches periféricos, y el líquido del BAL muestra marcada linfocitosis. Ambas entidades pueden explicar los hallazgos de nuestra paciente. (4) Sin embargo, ella no tiene antecedentes de exposición a tales materiales orgánicos.

Resumen.

Porqué esta paciente tiene esta enfermedad, y porqué la tiene en este momento?
Yo creo que ella tiene neumonía organizativa criptogenética o neumonía intersticial no específica debido enfermedad pulmonar inducida por drogas, más probablemente relacionada a balsalazida o infliximab. Yo creo que el procedimiento diagnóstico fue una biopsia para descartar infección y permitir un diagnóstico histopatológico, que será importante en determinar el plan terapéutico tanto para la enfermedad pulmonar como para la colitis ulcerosa. El examen de la biopsia transbronquial obtenida por broncoscopía por fibra óptica es usualmente inadecuada para el diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial.

Nosotros pensamos que una enfermedad pulmonar inducida por drogas, era el diagnóstico más probable, y nos inclinamos por el infliximab, debido a que era una droga nueva para ella.

Diagnóstico Clínico:
Enfermedad Pulmonar inducida por drogas, infliximab o balsalazida.
Discusión Patológica.

El procedimiento diagnóstico fue una biopsia a cielo abierto de pulmón. El pulmón estaba difusamente anormal (Figura 2 A ), con un componente tanto intersticial como alveolar. El componente intersticial era un infiltrado linfocitario con ensanchamiento de las paredes alveolares y los septos. El componente del espacio aéreo era un infiltrado eosinofílico que llenaba los alvéolos y los ductos alveolares (Figura 2 B) Había edema llenando algunos espacios alveolares. Algunas regiones del pulmón mostraban cicatrices, incluyendo cicatrices bronquiolares con fibrosis y Lambertosis (extensión distal del epitelio respiratorio hacia los alvéolos adjacentes, también conocido como metaplasia bronquiolar multifocal) (Figura 2 C), así como metaplasia escamosa alrededor de bronquiolos cicatrizados (Figura 2D). No había evidencias de infección ni de neumonía organizativa criptogenética.




Figura 2. Biopsia de Pulmón (Hematoxilina-Eosina)
Panel A muestra enfermedad pulmonar difusa que afecta los espacios aéreos alveolares y el intersticio. Los alvéolos están expandidos por un infiltrado mixto de histiocitos y eosinófilos (Panel B). El Panel C muestra extensa fibrosis intersticial cicatrizal, con extensión distal del epitelio respiratorio (Lambertosis). El Panel D muestra cicatrización peribronquial con marcada metaplasia escamosa.
Dado que las drogas que ella había recibido y los antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, el diagnóstico diferencial incluyó los trastornos pulmonares que pueden ser vistos en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y las varias reacciones por drogas que pueden ocurrir en el pulmón (Tabla 3)




Tabla 3. Manifestaciones de Enfermedades Pulmonares Debidas a Reacciones a Drogas, y Manifestaciones Pulmonares de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales.





Hay alguna superposición, en la neumonitis granulomatosa, la neumonitis intersticial (incluyendo la neumonitis intersticial no específica), y la neumonía organizativa (incluyendo neumonía organizativa criptogenética) que pueden ocurrir en ambos contextos.
Los pacientes que reciben infliximab y presentan neumonitis, a menudo se las interpreta como secundaria a la enfermedad de base, sea esta una enfermedad inflamatoria intestinal o artritis reumatoidea o debida a otras drogas, particularmente metotrexate. En este caso, el diagnóstico anatómico es neumonitis intersticial linfocitaria y neumonía histiocítica con eosinófilos. Aunque el hallazgo de un infiltrado linfocítico intersticial es consistente con el diagnóstico de neumonitis intersticial no específica, la presencia de eosinófilos y exposición conocida a drogas es más consistente con reacción por hipersensibilidad a drogas tales como infliximab. La histopatología de la neumonitis por hipersensibilidad está pobremente descripta en la literatura. Yo he visto otros dos pacientes con la combinación observada aquí (una neumonitis interstical linfocitaria y una neumonía histiocítica, sin componente granulomatoso. En resumen, los hallazgos en este caso son consistentes con reacción a drogas o a una reacción por hipersensibilidad, tal como neumonitis por infliximab.

Nosotros comenzamos con corticosteroides inmediatamente. Ella tuvo un mejoramiento dramático; dentro del mes no necesitó más oxígeno suplementario y dentro de las 6 semanas a 2 meses, ella caminaba sin ningún síntoma, mientras continuaba tomando 40 mg de prednisona por día. Nosotros bajamos la dosis, quizás demasiado rápidamente, y después de estar tomando 25 mg durante 1 a 2 semanas, sus síntomas recurrieron, incluyendo la hipoxemia. Ella tuvo otro dramático mejoramiento después de aumentar la prednisona a 40 mg. Ahora los corticoides están siendo descendidos más lentamente. Ella se siente mejor y su función pulmonar ha vuelto a la normalidad.

Una TAC de tórax en el 9º día de hospital (Figura 3 A) muestra consolidación en ambos pulmones y derrame pleural bilateral. Una TAC repetida 2 semanas más tarde (Figura 3 B), después de la iniciación del tratamiento corticosteroideo, muestra resolución de las opacidades en “vidrio esmerilado” pero con desarrollo de distorsión arquitectural subpleural.

Figura 3. Imágenes de seguimiento en TAC.
Tres días después de la biopsia de pulmón, en el día 10 de internación, una TAC de alta resolución muestra consolidación bilateral y derrame pleural. Panel A). Una TAC 2 semanas más tarde (Panel B), muestra resolución de las opacidades en “vidrio esmerilado” y desarrollo de distorsión arquitectural.

Nosotros nos enfrentamos ante una situación clínica difícil, en parte debido a que no sabíamos qué medicación había causado la neumonitis. Discontinuamos la balsalazida, ya que ésta no había controlado la enfermedad, pero ella tenía una enfermedad severa que no respondía a otros agentes. Su colitis había respondido bien a los corticosteroides, pero queríamos una medicación alternativa. Es posible que ella pueda responder a tratamientos más prolongados con azatioprina o 6-mercaptopurina. El adalimumab, otro inhibidor del TNF-alfa, está en etapa de ensayo clínico para el tratamiento de la colitis ulcerosa. Nosotros no sabemos si el adalimumab provocaría la misma respuesta en esta paciente



Diagnóstico Final:
Neumonitis intersticial linfocitaria y neumonía histiocitaria con eosinófilos, hallazgos consistentes con hipersensibilidad a drogas, posiblemente debidas a infliximab.

Conclusiones Finales.

Más allá del diagnóstico definitivo de este caso, digamos que esta paciente de 63 años presentó un cuadro de disnea progresiva de 20 días de evolución, que comprometió severamente su capacidad funcional. Semejante grado de compromiso, generalmente no representa mayor dificultad diagnóstica para el médico en cuanto a la localización del problema, el órgano o los órganos involucrados, al mecanismo de la disnea, y la fisiopatología del cuadro.
En este caso, se hizo inicialmente un approach de diagnóstico diferencial de causas de disnea. La insuficiencia cardíaca se descartó rápidamente, a pesar de que la paciente presentaba rales hasta la mitad de ambos hemitórax, en base al resto del examen clínico, la ausencia de cardiomegalia, y la normalidad de los péptidos natriuréticos, sobre todo el BNP (péptido natriurético cerebral), que se ha transformado en una útil herramienta ,a la hora de categorizar pacientes con disnea (su normalidad descarta la causa cardíaca de la disnea en estos pacientes). Tampoco se observaron en la Rx de tórax, derrame pleural masivo, neumotórax hipertensivo, grandes condensaciones pulmonares, edema pulmonar etc, además de un infiltrado en “vidrio esmerilado” bibasal. El pH de 7,40 decartó acidosis metabólicacomo causa de su taquipnea, y el valor normal del hematocrito excluyó a la anemia como causa de disnea. El approach diagnóstico se completó con TAC, y angio TAC que descartaron embolia pulmonar (junto a un aumento muy leve de dímero-D), linfadenopatías, así como obstrucción de la vía aérea. La serología para virus influenza A y B, parainfluenza, adenovirus, Mycoplasma, y para Legionella pneumófila, descartaron distintas causas infecciosas virales y bacterianas . El galactomanano se solicitó por la probabilidad de aspergilosis invasiva en una paciente con cierto grado de inmunocompromiso por su enfermedad de base , y sobre todo por la medicación que recibía. Los ANCA por inmunofluorescencia y los anticuerpos anti PR3 y anti MPO se solicitaron para excluir vasculitis asociadas a ANCA, y el B D glucano por neumonía por P jiroveci.Más allá de la “exquisitez semiológica” del médico neumonólogo consultado, que en base a la presencia de sibilancias inspiratorias, ausencia de sibilancias espiratorias en presencia de rales, localiza el problema en la región alveolar y bronquiolar, la Rx de tórax y la TAC de tórax de alta resolución con contraste EV reveló “opacidades en vidrio esmerilado bilaterales principalmente en bases” , lo cual, sumado a la negatividad de los estudios ya mencionados, nos enfrenta a un síndrome de enfermedad pulmonar intersticial como causa de disnea.

Las enfermedades del intersticio pulmonar (ILD, interstitial lung disease), también conocidas como enfermedades difusas del parénquima pulmonar, son un grupo heterogéneo de enfermedades que afectan el intersticio pulmonar (el tejido y el espacio alrededor de los sacos alveolares de los pulmones). En él están incluidos el epitelio alveolar, el endotelio de los capilares pulmonares, la membrana basal capilar, y los tejidos perivasculares y perilinfáticos.
El advenimiento de la TAC de alta resolución pulmonar (TACAR), ha permitido estudiar en detalle estas estructuras, con una precisión casi “histológica”. A través de ella se puede observar claramente al llamado lobulillo pulmonar secundario (figura). El lobulillo pulmonar secundario es la unidad anatómica y funcional básica del pulmón. Está rodeada por los septos conectivos, y mide 1 a 2 cm, y constituido por 5 a 15 acinos pulmonares que contienen a los sacos alveolares don de se lleva a cabo el intercambio gaseoso.
El lobulillo pulmonar secundario contiene en su centro un pequeño bronquiolo llamado bronquiolo terminal, junto a la arteriola centrolobulillar (en azul).
Las venas (en rojo) y linfáticos pulmonares (amarillo) transcurren en la periferia del lobulillo en los septos interlobulillarres.
Bajo condiciones normales solo unos pocos de esos finos septos pueden ser visualizados. 
El compromiso del área centrolobulillar (esfera azul), se ve sobre todo en enfermedades del pulmón que entran a través de la vía aérea (por ej neumonitis por hipersensibilidad, bronquiolitis respiratoria, enfisema centrolobulillar). El compromiso de las áreas perilinfáticas (líneas amarillas) se ve en enfermedades localizadas en los linfáticos de los septos interlobulillares (sarcoidosis, linfangitis carcinomatosa, edema pulmonar).
Aunque no se pretende desarrollar aquí el tema de las enfermedades intersticiales del pulmón, digamos que la TACAR puede orientar definitivamente el diagnóstico en base a tres elementos como:

1) Patrón radiológico dominante (reticular, nodular, alta densidad, baja densidad).

2) Distribución dentro del lobulillo pulmonar secundario (centrolobulillar, perilinfático, al azar).

3) Distribución dentro del pulmón (regiones superiores, regiones inferiores, centrales o periféricos).

Es decir que frente a un cuadro de enfermedad pulmonar intersticial, debemos hacernos las siguientes preguntas:
Cuál es el patrón dominante (reticular, nodular, alta atenuación tipo vidrio esmerilado o tipo consolidación, baja atenuación como en el enfisema quístico)?
Donde se localiza el proceso dentro del lobulillo pulmonar secundario (centrolobulillar, perilinfático o al azar)?

Hay una predominancia de las zonas superiores, sobre las inferiores, o las centrales?

Hay hallazgos adicionales (derrame pleural, linfadenopatías, bronquiectasias por tracción)?

En base a estos hallazgos morfológicos, asociados a la historia clínica del paciente, es que se puede arribar a una aproximación diagnóstica con un alto nivel de certeza.
A mejorar este nivel de certeza pueden contribuir una diversidad de estudios que van desde los exámenes de laboratorios, hasta los exámenes funcionales respiratorios, estudios de volúmenes pulmonares, difusión etc, y el lavado broncoalveolar (BAL).

En muchas ocasiones se debe recurrir además a la biopsia pulmonar para un diagnóstico definitivo. El abordaje para la biopsia generalmente es biopsia a cielo abierto o toracoscópica, dejando a la biopsia transbronquial, de menor rédito diagnóstico, para situaciones con diagnóstico presuntivo de sarcoidosis o de linfangitis carcinomatosa.
En el caso de esta paciente se arribó al diagnóstico finalmente, recurriendo a la biopsia pulmonar a cielo abierto que condujo al diagnóstico definitivo de neumonitis por hipersensibilidad a drogas (infliximab).
Este ateneo es útil para refrescar la lista de las enfermedades intersticiales pulmonares, su diagnóstico diferencial, sus distintas presentaciones, y su metodología de estudio. Nos enfrenta con una patología que es tan compleja como heterogénea, y nos muestra como con un adecuado interrogatorio, y un plan de estudio inteligentemente elaborado para cada caso particular, asociados a TAC de alta definición pulmonar, y lavado broncoalveolar, se puede alcanzar un diagnóstico de casi certeza en un gran número de casos, y antes del resultado de la anatomía patológica, que es finalmente el gold standard para el diagnóstico definitivo.

Fuente:
From the Department of Medicine, Johns Hopkins Hospital; and the Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine — both in Baltimore (C.M.W.); and the Departments of Radiology (V.V.M.) and Pathology (E.J.M.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Radiology (V.V.M.) and Pathology (E.J.M.), Harvard Medical School — both in Boston.

Mujer de 63 años con disnea de esfuerzo. Una mujer de 63 años fue admitida al hospital debido a disnea de esfuerzo. La paciente había estado en su habitual estado de salud hasta aproximadamente 3 semanas antes de la internación, cuando comenzó a presentar disnea. Aproximadamente 1 semana más tarde comenzó a presentar opresión precordial al esfuerzo, así como un dolor quemante en la región subescapular izquierda que se irradiaba al brazo izquierdo y que se aliviaba con masajes, acetaminofen e ibuprofeno. La disnea gradualmente aumentó en severidad, hasta producir franca limitación y respiraciones dificultosas al subir por escalera un piso, o mover algunos metros una silla de jardín. Ella presentaba tos seca pero no fiebre, escalofrios, hemoptisis, náuseas, vómitos, diaforesis, sudores nocturnos, pérdida de peso, anorexia, dolor articular, o rash. La tarde antes de la internación, la paciente concurrió al departamento de emergencias de un hospital debido a su disnea progresiva. En el examen, impresionaba en buen estado. El dolor subescapular era de 3 en una escala de 0 a 10 en la que 10 es el dolor más severo. La presión sanguínea era de 104/72, el pulso de 105 por minuto, la temperatura de 36,4ºC, la frecuencia respiratoria 20 latidos por minuto, y la saturación de oxígeno de 93% mientras respiraba aire ambiente. Había rales en ambos campos pulmonares hasta la mitad de ambos hemitórax. El resto del examen era normal. Un análisis de sangre arterial, mientras el paciente respiraba aire ambiente reveló un pH de 7,40, una PCO2 DE 38 mmHg una PO2 de 69 mmHg. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un electrocardiograma reveló taquicardia sinusal pero era por otro lado normal. Una Rx de tórax reveló una enfermedad del espacio aéreo leve en ambos pulmones, sin derrame pleural; el corazón era de tamaño normal. Tabla 1. Resultado de los tests de laboratorio. Clickear sobre la imagen para ampliarla. Una TAC de tórax mostró múltiples infiltrados periféricos en ambas bases. La vía aérea central estaba libre; la arteria pulmonar era de 2,2 cm de diámetro, y no había evidencias de embolia pulmonar o linfadenopatía. Fue internada en este hospital. La paciente había tenido colitis ulcerosa por más de 10 años, con episodios recurrentes de calambres abdominales, diarrea, tenesmo, urgencia evacuatoria, y moco. Ella había sido tratada con balsalazida, enemas de hidrocortisona, azatioprina, y cursos cortos de prednisona oral. Nueve meses antes, presentó una diarrea hemorrágica persistente, que no respondió a prednisona; 6 meses antes de la internación actual, se suspendió la prednisona. Un test cutáneo para tuberculosis fue negativo; se hizo un curso de 90 días de azatioprina diaria e infusiones mensuales de infliximab. La dosis más reciente de infliximab había sido administrada 15 días antes de la internación actual. Se hicieron colonoscopías regularmente las cuales mostraron pancolitis sin evidencias de displasia. Había antecedentes de osteoporosis, sinusitis, y bronquitis. En el momento de inicio de los síntomas, ella vivía con su esposo en el sudeste de los EE UU, y había estado expuesta a humo por incendios en el área que habitaba. Durante los 6 meses precedentes había viajado al sudoeste de los EE UU, y había estado en contacto con una persona que tomaba antibióticos por presentar bronquiectasias. Diez días antes de la internación, hacia finales de la primavera, ella había viajado en auto y en una embarcación hacia una isla cercana a las costas de Massachusetts, regresando 6 días antes de la internación. Ella tomaba menos de un vaso de vino diario, había dejado de fumar 30 años antes, y tenía un perro. No había exposición a tuberculosis o a pájaros, y no refería picaduras recientes de insectos o garrapatas. Otras medicaciones incluian balsalazida disódica, ibandronato, y estrógenos conjugados. No refería alergias a ninguna medicación. En el examen, la presión arterial era de 130/74 mmHg, el pulso de 88 por minuto, la frecuencia respiratoria era de 16 por minuto, y la saturación de oxígeno de 95% mientras respiraba 2 litros de oxígeno suplementario por cánula nasal. Se auscultaban rales en la mitad inferior de ambos pulmones. No había dolor a la palpación de la escápula derecha o el brazo. El resto del examen era normal. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. En el departamento de emergencias, se le administró furosemida intravenosa. Una Rx de tórax reveló opacidades en ambos lóbulos inferiores que se interpretaron como neumonía. Durante las siguientes 5 horas, la presión disminuyó a 86/54 mm Hg. Se le administró levofloxacina intravenosa, y se la expandió con líquidos, con lo cual la presión arterial aumentó a 101/52 mm Hg. Un neumonólogo consultado encontró escasas sibilancias inspiratorias en los lóbulos superiores de ambos pulmones, roncus en ambos lóbulos inferiores, y disminución del timpanismo a la percusión de la base del pulmón derecho. No había egofonía. Las yugulares se visualizaban ingurgitadas a una altura de 6 cm mientras la paciente estaba sentada en un ángulo de 30º. El resto del examen era normal. Se enviaron muestras de sangre para cultivo. La paciente fue admitida a una habitación del hospital con presión negativa. Se discontinuó la levofloxacina debido a náuseas; continuó con oxígeno suplementario, estrógenos, y balsalazida; se le aplicó una dosis de ondasentron, y se comenzó con azitromicina y ceftriaxona. Los análisis de muestras obtenidas de la mucosa nasal fueron negativas para antígenos de adenovirus; influenza A y B; parainfluenza 1, 2, y 3, y virus sincitial respiratorio, muestras de orina negativas para antígeno de Legionella pneumofila serogrupo 1. Se llevó a cabo un test de tuberculina. Al día siguiente, una TAC de tórax, llevada a cabo después de la administración de sustancia de contraste, reveló opacidades en “vidrio esmerilado” bilaterales, principalmente concentrados en las bases pulmonares. Un test de ANCA por inmunofluorescencia indirecta, mostró un patrón de tinción interpretado como no característico de vasculitis asociadas a ANCA. Al día siguiente, después de 48 horas, el test de tuberculina era negativo. Durante los 3 primeros días de internación, los intentos de rescatar una muestra de esputo para análisis fueron infructuosos. El 4º día de hospital, se llevó a cabo una broncoscopía. La vía aérea parecía normal; el examen citológico de una muestra de lavado broncoalveolar (BAL), obtenido del lóbulo inferior derecho reveló células columnares bronquiales, macrófagos pulmonares, y evidencias de inflamación crónica, sin células malignas. El recuento de glóbulos blancos en el líquido de BAL fue de 280 células /mm3, con 53% de linfocitos, 1% de neutrófilos, 9% de monocitos, 15% de eosinófilos, 1% de basófilos, y 21% de células no hemáticas. No se observaron microorganismos. Los resultados de los tests de ácidos nucleicos para Mycoplasma pneumoniae, pneumocistis, y antígenos de adenovirus, influenza A y B, virus sincitial respiratorio y parainfluenza 1, 2, y 3 fueron negativos. La evaluación de los marcadores de superficie celular por citometría de flujo reveló 66% de linfocitos, sin evidencias de células-B monoclonales ni poblaciones inusuales de células-T. El líquido del BAL fue cultivado. La disnea de esfuerzo persistió. Cuando transitoriamente se discontinuó el oxígeno suplementario, la saturación de oxígeno disminuyó a entre 85% y 90%. El 7º día de internación se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico. Cuál es el Diagnóstico? Diagnóstico Diferencial. Una Rx de tórax en la internación mostró volúmenes pulmonares normales con opacidades multifocales periféricas bilaterales, en los lóbulos inferiores, sin evidencias de derrame pleural. La silueta cardíaca era normal. La TAC de alta resolución de tórax llevada a cabo al día siguiente confirmó la presencia de opacidades bilaterales en vidrio esmerilado, más prominentes en las bases (Figuras 1 A y 1 B), sin distorsión de la arquitectura ni bronquiectasias por tracción. Figura 1. TAC de Alta Resolución Pulmonar al Ingreso. Opacidades periféricas en “vidrio esmerilado” (Panel A y B) más predominantes en las bases. Esta mujer de 63 años, con colitis ulcerosa, que está recibiendo infliximab y balsalazida, presenta una enfermedad respiratoria de 3 semanas de evolución, caracterizada por disnea de esfuerzo, hipoxemia, rales, y sibilancias espiratorias, sin fiebre, ni recuento de glóbulos blancos elevados. Los estudios de imágenes muestran opacidades periféricas en “vidrio esmerilado”, evaluación de laboratorio para infección negativo, y un lavado broncoalveolar (BAL) con un número aumentado de linfocitos y eosinófilos. Hallazgos Importantes del Caso. Yo enfatizaría algunos elementos salientes de este caso. El primero es el “timing”: su enfermedad ha estado presente desde las últimas 3 semanas y no desde los últimos 3 días, sugiriendo un proceso subagudo, más que un proceso agudo como una neumonía. El segundo es la naturaleza de sus sonidos respiratorios inspiratorios en el examen del tórax. La presencia de rales y sibilancias inspiratorias, en ausencia de sibilancias espiratorias sugiere un proceso focalizado en la región alveolar y bronquiolar. Tercero, el recuento normal de glóbulos blancos, con estudios microbiológicos negativos también sugiere que esto no es una neumonía aguda. Cuarto, la Rx de tórax muestra un infiltrado periférico, y la TAC muestra opacidades en “vidrio esmerilado” Las opacidades en “vidrio esmerilado” se definen como una zona de atenuación aumentada en pulmón, con márgenes bronquiales y vasculares preservados, en contraste a la consolidación, en la que los márgenes vasculares y bronquiolares son borrosos. Histológicamente, las opacidades en “vidrio esmerilado” corresponden a llenado parcial del espacio aéreo, engrosamiento intersticial, atelectasia parcial, y aumentado volumen capilar de los pulmones. (1) El diagnóstico diferencial de las opacidades en “vidrio esmerilado” es muy amplia. (2) Finalmente, los resultados del BAL será tremendamente útil en afinar nuestro diagnóstico diferencial. El BAL fue popularizado en la década de 1980, no mucho tiempo después del desarrollo de la técnica de la broncoscopía de fibra óptica. El BAL es descripto como “una ventana al pulmón” debido a que el material que se obtiene, es como prolongar la mirada hacia zonas más distales de la vía aérea, lo que nos permite interpretar aspectos de la pequeña vía aérea y aproximadamente 1 millón de alvéolos. Los hallazgos del BAL, a menudo complementan a la histopatología. (3) El BAL es ampliamente usado como herramienta diagnóstica debido a que es seguro, y, a menudo puede establecer una diagnóstico definitivo en pacientes con trastornos pulmonares tales como proteinosis alveolar, la hemorragia alveolar difusa, tumores malignos, y una variedad de infecciones oportunistas. Típicamente, 85 a 93% de las células en el lavado broncoalveolar son macrófagos, aproximadamente 10% son linfocitos, y menos de 2% son neutrófilos y eosinófilos (4) (Tabla 2) Tabla 2. Análisis del BAL de Acuerdo al Recuento Celular Diferencial. En este caso hay un aumento del recuento celular total, y en la fracción de linfocitos y eosinófilos, y no había organismos infecciosos; esos hallazgos son consistentes con una enfermedad respiratoria subaguda. Dos preguntas ayudan al marco del diagnóstico diferencial en esta paciente: 1) Porqué esta paciente está enferma? 2) Porqué está enferma en este momento?(5) Las respuestas a esas preguntas las obtendremos de analizar su enfermedad actual, en el contexto de varios factores: su estado de inmunocompromiso (ya que está recibiendo medicación fuertemente inmunosupresora), su colitis ulcerosa de base, la medicación que está recibiendo, para tratar su enfermedad de base (independientemente de su estado inmune), y procesos independientes que no estén relacionados con la colitis ulcerosa ni con la medicación. Inmunosupresión. La paciente recientemente comenzó con infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) que es beneficioso como terapia de inducción de la remisión y mantenimiento de la colitis ulcerosa. (6) El infliximab es un potente agente inmunosupresor, y numerosos reportes documentan un riesgo aumentado de infección asociado con su uso, incluyendo infecciones por micobacterias y otras bacterias (por ej listeria, neumococos, legionella, salmonella, y bartonella), hongos (por ej histoplasma, coccidioides, cándida, pneumocystis, aspergillus, y sporothrix), y virus (por ej herpes simplex, varicella-zoster, y citomegalovirus). (7,8) En el 2001, la FDA colocó en la lista de black-box warning al infliximab, advirtiendo del riesgo de infecciones serias y potencialmente fatales. En vista de la seriedad de esas infecciones y la necesidad de terapias específicas, nosotros debemos considerarlas en primer término en nuestro diagnóstico diferencial. De la lista de infecciones oportunistas a considerar, aquellas que más frecuentemente causan infiltrados pulmonares son la tuberculosis, pneumocystis, CMV, y otras infecciones virales. Este paciente tenía una reacción cutánea negativa para tuberculina antes de recibir infliximab. Durante su enfermedad de 3 semanas, ella nunco tuvo fiebre ni recuento de blancos elevados; no tenía evidencias clínicas de tuberculosis extrapulmonar ni diseminada en su columna, sistema nervioso central, u orina, por ejemplo; y además el BAL fue negativo para micobacterias. Por lo tanto, no creo que su enfermedad tenga que ver con tuberculosis diseminada. Aunque esta paciente tenía antecedentes de exposición que podría preocuparnos por la posibilidad de hongos como histoplasma, coccidioides, y aspergillus, ella no tuvo fiebre, recuento elevado o reducido de glóbulos blancos, o neumonía focal, y además tuvo un cultivo negativo del BAL que fue llevado a cabo para identificar elementos fúngicos. Más aún, los tests serológicos para hongos, Beta-D- glucano y galactomanano, fueron negativos. Esos tests tienen valor predictivo negativo de 99% para infecciones fúngicas oportunistas (excepto para criptococo y zygomicetos), haciendo que estas infecciones (histoplasmosis, coccidioidomicosis, y aspergilosis) sean muy poco probables.La condición radiográfica y clínica de este paciente es compatible con neumonía por pneumocystis, que ha sido reportada en pacientes que reciben infliximab. Sin embargo, el BAL es un test extremadamente sensible para neumocystis, y la combinación de BAL negativo y beta-D-glucano hacen a este diagnóstico improbable. Finalmente, CMV y otros virus pueden presentarse con este cuadro clínico radiológico; sin embargo, no se documentó fiebre, o recuento anormal de glóbulos blancos, y los estudios de BAL(incluyendo citopatología) y estudios séricos no sugieren infección viral. (3) A pesar del efecto del infliximab en su estado inmune, yo no creo que la enfermedad de este paciente sea causada por una infección oportunista. Complicaciones Pulmonares de la Colitis Ulcerosa. Si la enfermedad no es causada por una infección oportunista, puede ser el resultado de una manifestación pulmonar de la colitis ulcerosa? La colitis ulcerosa puede afectar el pulmón en forma de vasculitis, enfermedad intersticial, neumonía organizativa criptogenética (NOC) antiguamente llamada bronquiolitis obliterante con neumonía en organización (BOOP), enfermedad tromboembólica, pleuritis, y bronquiectasias; Sin embargo, el compromiso pulmonar es lejos menos común que el compromiso articular, piel, ojos, o sistema hepatobiliar. Más aún, las manifestaciones pulmonares de la colitis ulcerosa han sido dificultosas de diferenciar de reacciones a drogas usadas para tratar la colitis ulcerosa. (10) En ausencia de otras manifestaciones extraintestinales y debido a la dificultad en diferenciar esto de enfermedad relacionada a drogas, yo enfocaré el cuadro y trataré de explicar porqué pienso que esta enfermedad está más relacionada a su medicación. Enfermedades Pulmonares Relacionadas con las Medicaciones. Las enfermedades pulmonares relacionadas a las medicaciones, típicamente se presentan ya sea en forma aguda, o en forma subaguda. (11) Las enfermedades que se presentan en forma aguda incluyen el daño alveolar difuso, y la neumonía eosinofílica.El daño alveolar difuso, clásicamente causado por agentes citotóxicos, se presenta radiográficamente como una consolidación bilateral difusa del espacio aéreo, y en el líquido del BAL hay predominancia de neutrófilos. La neumonía eosinofílica aguda es usualmente idiopática, pero ha sido descripta en respuesta a fumar cigarrillos y al uso de minociclina. (12) Es una enfermedad febril aguda, con síntomas respiratorios prominentes, incluyendo fallo respiratorio. Las radiografías muestras infiltrados bilaterales periféricos en “vidrio esmerilado”, y el líquido del BAL tiene una alta proporción de eosinófilos (más de 25%). Ni el daño alveolar difuso, ni la neumonía eosinofílica aguda son compatibles con la presentación clínica ni con los resultados del BAL en este caso. La manifestación histopatológica de la enfermedad pulmonar inducida por drogas de presentación clínica subaguda, incluye la neumonía intersticial no específica, y la neumonía organizativa criptogenética (NOC). (11,12) Radiográficamente, la neumonía intersticial no específica está caracterizada por opacidades en “vidrio esmerilado” de distribución en parches con predominancia en las bases, como se vió en este paciente. La fibrosis crónica, con bronquiectasias por tracción pueden desarrollar. El líquido del BAL, revela linfocitosis. El nivel elevado de eosinófilos (aunque no en el nivel de la neumonía eosinofílica) puede estar presente. La neumonía organizativa criptogenética puede ser una manifestación de enfermedad pulmonar inducida por drogas. (13) Radiográficamente la NOC es similar a la enfermedad de este paciente, con opacidades en “vidrio esmerilado” en parches bilaterales, a menudo con consolidación. Los infiltrados tienden a ser predominantemente periféricos en los lóbulos inferiores, con una distribución subpleural y peribronquial. El líquido del BAL muestra un aumento del recuento celular con predominancia de linfocitos, a menudo con eosinófilos y neutrófilos. La presentación clínico radiográfica de este paciente, y los resultados del BAL son entonces consistentes con neumonía intersticial no específica o neumonía organizativa criptogenética. Están asociadas, tanto la balsalazida como el infliximab a enfermedad pulmonar inducida por drogas? La balsalazida es una prodroga de aminosalicilato que es metabolizada en el colon para liberar la forma activa, el ácido 5-aminosalicílico o mesalamina. La mesalamina es esencialmente sulfasalazina sin sulfa. La balsalazida es tan efectiva como la mesalamina o la sulfasalazina para la colitis ulcerosa leve a moderada, pero con una tasa de efectos adversos más aceptable. (14) Los efectos tóxicos de la sulfasalazina y la mesalamina en los pulmones han sido reportados en más de 50 pacientes, principalmente en aquellos con colitis ulcerosa. (15) La mayoría de los pacientes tuvieron enfermedad pulmonar intersticial no específica o neumonía organizativa criptogenética, (16) con elevado nivel de linfocitos y eosinófilos. Muchos pacientes tienen fiebre y eosinofilia periférica, que no están presentes en este paciente. Infliximab también ha estado implicado recientemente como causa de enfermedad pulmonar intersticial inducida por drogas, incluyendo la neumonía eosinofílica. (16) En contraste con nuestro paciente, la mayoría de los pacientes reportados estaban también recibiendo metotrexato, una droga que es conocida por su toxicidad pulmonar. El infliximab ha sido también reportado como causante de linfoma, que puede estar presente como enfermedad subaguda con opacidades en “vidrio esmerilado” Sin embargo, la citometría de flujo del BAL no fue consistente con linfoma. Enfermedad Pulmonar Intersticial Idiopática. Finalmente, es posible que la enfermedad de este paciente no estuviera relacionada ni con la colitis ulcerosa ni con la medicación. Los diagnósticos más probables, que explican tanto la enfermedad subaguda, los cambios radiográficos y los hallazgos del BAL, son la neumonía atípica o una enfermedad pulmonar intersticial idiopática. La neumonía es improbable dado la ausencia de fiebre y la evaluación microbiológica negativa. La neumonía intersticial no específica o la neumonía organizativa criptogenética, pueden presentarse esporádicamente sin ninguna causa precipitante. La neumonitis por hipersensibilidad o la alveolitis alérgica extrínseca debido a la inhalación de antígenos orgánicos, polvos, o toxinas (por ej pulmón de granjero, pulmón de las tuberías, o el pulmón de los criadores de pájaros) aparecen en las radiografías como opacidades en “vidrio esmerilado” en parches periféricos, y el líquido del BAL muestra marcada linfocitosis. Ambas entidades pueden explicar los hallazgos de nuestra paciente. (4) Sin embargo, ella no tiene antecedentes de exposición a tales materiales orgánicos. Resumen. Porqué esta paciente tiene esta enfermedad, y porqué la tiene en este momento? Yo creo que ella tiene neumonía organizativa criptogenética o neumonía intersticial no específica debido enfermedad pulmonar inducida por drogas, más probablemente relacionada a balsalazida o infliximab. Yo creo que el procedimiento diagnóstico fue una biopsia para descartar infección y permitir un diagnóstico histopatológico, que será importante en determinar el plan terapéutico tanto para la enfermedad pulmonar como para la colitis ulcerosa. El examen de la biopsia transbronquial obtenida por broncoscopía por fibra óptica es usualmente inadecuada para el diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial. Nosotros pensamos que una enfermedad pulmonar inducida por drogas, era el diagnóstico más probable, y nos inclinamos por el infliximab, debido a que era una droga nueva para ella. Diagnóstico Clínico: Enfermedad Pulmonar inducida por drogas, infliximab o balsalazida. Discusión Patológica. El procedimiento diagnóstico fue una biopsia a cielo abierto de pulmón. El pulmón estaba difusamente anormal (Figura 2 A ), con un componente tanto intersticial como alveolar. El componente intersticial era un infiltrado linfocitario con ensanchamiento de las paredes alveolares y los septos. El componente del espacio aéreo era un infiltrado eosinofílico que llenaba los alvéolos y los ductos alveolares (Figura 2 B) Había edema llenando algunos espacios alveolares. Algunas regiones del pulmón mostraban cicatrices, incluyendo cicatrices bronquiolares con fibrosis y Lambertosis (extensión distal del epitelio respiratorio hacia los alvéolos adjacentes, también conocido como metaplasia bronquiolar multifocal) (Figura 2 C), así como metaplasia escamosa alrededor de bronquiolos cicatrizados (Figura 2D). No había evidencias de infección ni de neumonía organizativa criptogenética. Figura 2. Biopsia de Pulmón (Hematoxilina-Eosina) Panel A muestra enfermedad pulmonar difusa que afecta los espacios aéreos alveolares y el intersticio. Los alvéolos están expandidos por un infiltrado mixto de histiocitos y eosinófilos (Panel B). El Panel C muestra extensa fibrosis intersticial cicatrizal, con extensión distal del epitelio respiratorio (Lambertosis). El Panel D muestra cicatrización peribronquial con marcada metaplasia escamosa. Dado que las drogas que ella había recibido y los antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, el diagnóstico diferencial incluyó los trastornos pulmonares que pueden ser vistos en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y las varias reacciones por drogas que pueden ocurrir en el pulmón (Tabla 3) Tabla 3. Manifestaciones de Enfermedades Pulmonares Debidas a Reacciones a Drogas, y Manifestaciones Pulmonares de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales. Hay alguna superposición, en la neumonitis granulomatosa, la neumonitis intersticial (incluyendo la neumonitis intersticial no específica), y la neumonía organizativa (incluyendo neumonía organizativa criptogenética) que pueden ocurrir en ambos contextos. Los pacientes que reciben infliximab y presentan neumonitis, a menudo se las interpreta como secundaria a la enfermedad de base, sea esta una enfermedad inflamatoria intestinal o artritis reumatoidea o debida a otras drogas, particularmente metotrexate. En este caso, el diagnóstico anatómico es neumonitis intersticial linfocitaria y neumonía histiocítica con eosinófilos. Aunque el hallazgo de un infiltrado linfocítico intersticial es consistente con el diagnóstico de neumonitis intersticial no específica, la presencia de eosinófilos y exposición conocida a drogas es más consistente con reacción por hipersensibilidad a drogas tales como infliximab. La histopatología de la neumonitis por hipersensibilidad está pobremente descripta en la literatura. Yo he visto otros dos pacientes con la combinación observada aquí (una neumonitis interstical linfocitaria y una neumonía histiocítica, sin componente granulomatoso. En resumen, los hallazgos en este caso son consistentes con reacción a drogas o a una reacción por hipersensibilidad, tal como neumonitis por infliximab. Nosotros comenzamos con corticosteroides inmediatamente. Ella tuvo un mejoramiento dramático; dentro del mes no necesitó más oxígeno suplementario y dentro de las 6 semanas a 2 meses, ella caminaba sin ningún síntoma, mientras continuaba tomando 40 mg de prednisona por día. Nosotros bajamos la dosis, quizás demasiado rápidamente, y después de estar tomando 25 mg durante 1 a 2 semanas, sus síntomas recurrieron, incluyendo la hipoxemia. Ella tuvo otro dramático mejoramiento después de aumentar la prednisona a 40 mg. Ahora los corticoides están siendo descendidos más lentamente. Ella se siente mejor y su función pulmonar ha vuelto a la normalidad. Una TAC de tórax en el 9º día de hospital (Figura 3 A) muestra consolidación en ambos pulmones y derrame pleural bilateral. Una TAC repetida 2 semanas más tarde (Figura 3 B), después de la iniciación del tratamiento corticosteroideo, muestra resolución de las opacidades en “vidrio esmerilado” pero con desarrollo de distorsión arquitectural subpleural. Figura 3. Imágenes de seguimiento en TAC. Tres días después de la biopsia de pulmón, en el día 10 de internación, una TAC de alta resolución muestra consolidación bilateral y derrame pleural. Panel A). Una TAC 2 semanas más tarde (Panel B), muestra resolución de las opacidades en “vidrio esmerilado” y desarrollo de distorsión arquitectural. Nosotros nos enfrentamos ante una situación clínica difícil, en parte debido a que no sabíamos qué medicación había causado la neumonitis. Discontinuamos la balsalazida, ya que ésta no había controlado la enfermedad, pero ella tenía una enfermedad severa que no respondía a otros agentes. Su colitis había respondido bien a los corticosteroides, pero queríamos una medicación alternativa. Es posible que ella pueda responder a tratamientos más prolongados con azatioprina o 6-mercaptopurina. El adalimumab, otro inhibidor del TNF-alfa, está en etapa de ensayo clínico para el tratamiento de la colitis ulcerosa. Nosotros no sabemos si el adalimumab provocaría la misma respuesta en esta paciente Diagnóstico Final: Neumonitis intersticial linfocitaria y neumonía histiocitaria con eosinófilos, hallazgos consistentes con hipersensibilidad a drogas, posiblemente debidas a infliximab. Conclusiones Finales. Más allá del diagnóstico definitivo de este caso, digamos que esta paciente de 63 años presentó un cuadro de disnea progresiva de 20 días de evolución, que comprometió severamente su capacidad funcional. Semejante grado de compromiso, generalmente no representa mayor dificultad diagnóstica para el médico en cuanto a la localización del problema, el órgano o los órganos involucrados, al mecanismo de la disnea, y la fisiopatología del cuadro. En este caso, se hizo inicialmente un approach de diagnóstico diferencial de causas de disnea. La insuficiencia cardíaca se descartó rápidamente, a pesar de que la paciente presentaba rales hasta la mitad de ambos hemitórax, en base al resto del examen clínico, la ausencia de cardiomegalia, y la normalidad de los péptidos natriuréticos, sobre todo el BNP (péptido natriurético cerebral), que se ha transformado en una útil herramienta ,a la hora de categorizar pacientes con disnea (su normalidad descarta la causa cardíaca de la disnea en estos pacientes). Tampoco se observaron en la Rx de tórax, derrame pleural masivo, neumotórax hipertensivo, grandes condensaciones pulmonares, edema pulmonar etc, además de un infiltrado en “vidrio esmerilado” bibasal. El pH de 7,40 decartó acidosis metabólica como causa de su taquipnea, y el valor normal del hematocrito excluyó a la anemia como causa de disnea. El approach diagnóstico se completó con TAC, y angio TAC que descartaron embolia pulmonar (junto a un aumento muy leve de dímero-D), linfadenopatías, así como obstrucción de la vía aérea. La serología para virus influenza A y B, parainfluenza, adenovirus, Mycoplasma, y para Legionella pneumófila, descartaron distintas causas infecciosas virales y bacterianas . El galactomanano se solicitó por la probabilidad de aspergilosis invasiva en una paciente con cierto grado de inmunocompromiso por su enfermedad de base , y sobre todo por la medicación que recibía. Los ANCA por inmunofluorescencia y los anticuerpos anti PR3 y anti MPO se solicitaron para excluir vasculitis asociadas a ANCA, y el B D glucano por neumonía por P jiroveci.Más allá de la “exquisitez semiológica” del médico neumonólogo consultado, que en base a la presencia de sibilancias inspiratorias, ausencia de sibilancias espiratorias en presencia de rales, localiza el problema en la región alveolar y bronquiolar, la Rx de tórax y la TAC de tórax de alta resolución con contraste EV reveló “opacidades en vidrio esmerilado bilaterales principalmente en bases” , lo cual, sumado a la negatividad de los estudios ya mencionados, nos enfrenta a un síndrome de enfermedad pulmonar intersticial como causa de disnea. Las enfermedades del intersticio pulmonar (ILD, interstitial lung disease), también conocidas como enfermedades difusas del parénquima pulmonar, son un grupo heterogéneo de enfermedades que afectan el intersticio pulmonar (el tejido y el espacio alrededor de los sacos alveolares de los pulmones). En él están incluidos el epitelio alveolar, el endotelio de los capilares pulmonares, la membrana basal capilar, y los tejidos perivasculares y perilinfáticos. El advenimiento de la TAC de alta resolución pulmonar (TACAR), ha permitido estudiar en detalle estas estructuras, con una precisión casi “histológica”. A través de ella se puede observar claramente al llamado lobulillo pulmonar secundario (figura). El lobulillo pulmonar secundario es la unidad anatómica y funcional básica del pulmón. Está rodeada por los septos conectivos, y mide 1 a 2 cm, y constituido por 5 a 15 acinos pulmonares que contienen a los sacos alveolares don de se lleva a cabo el intercambio gaseoso. El lobulillo pulmonar secundario contiene en su centro un pequeño bronquiolo llamado bronquiolo terminal, junto a la arteriola centrolobulillar (en azul). Las venas (en rojo) y linfáticos pulmonares (amarillo) transcurren en la periferia del lobulillo en los septos interlobulillarres. Bajo condiciones normales solo unos pocos de esos finos septos pueden ser visualizados. El compromiso del área centrolobulillar (esfera azul), se ve sobre todo en enfermedades del pulmón que entran a través de la vía aérea (por ej neumonitis por hipersensibilidad, bronquiolitis respiratoria, enfisema centrolobulillar). El compromiso de las áreas perilinfáticas (líneas amarillas) se ve en enfermedades localizadas en los linfáticos de los septos interlobulillares (sarcoidosis, linfangitis carcinomatosa, edema pulmonar). Aunque no se pretende desarrollar aquí el tema de las enfermedades intersticiales del pulmón, digamos que la TACAR puede orientar definitivamente el diagnóstico en base a tres elementos como: 1) Patrón radiológico dominante (reticular, nodular, alta densidad, baja densidad). 2) Distribución dentro del lobulillo pulmonar secundario (centrolobulillar, perilinfático, al azar). 3) Distribución dentro del pulmón (regiones superiores, regiones inferiores, centrales o periféricos). Es decir que frente a un cuadro de enfermedad pulmonar intersticial, debemos hacernos las siguientes preguntas: Cuál es el patrón dominante (reticular, nodular, alta atenuación tipo vidrio esmerilado o tipo consolidación, baja atenuación como en el enfisema quístico)? Donde se localiza el proceso dentro del lobulillo pulmonar secundario (centrolobulillar, perilinfático o al azar)? Hay una predominancia de las zonas superiores, sobre las inferiores, o las centrales? Hay hallazgos adicionales (derrame pleural, linfadenopatías, bronquiectasias por tracción)? En base a estos hallazgos morfológicos, asociados a la historia clínica del paciente, es que se puede arribar a una aproximación diagnóstica con un alto nivel de certeza. A mejorar este nivel de certeza pueden contribuir una diversidad de estudios que van desde los exámenes de laboratorios, hasta los exámenes funcionales respiratorios, estudios de volúmenes pulmonares, difusión etc, y el lavado broncoalveolar (BAL). En muchas ocasiones se debe recurrir además a la biopsia pulmonar para un diagnóstico definitivo. El abordaje para la biopsia generalmente es biopsia a cielo abierto o toracoscópica, dejando a la biopsia transbronquial, de menor rédito diagnóstico, para situaciones con diagnóstico presuntivo de sarcoidosis o de linfangitis carcinomatosa. En el caso de esta paciente se arribó al diagnóstico finalmente, recurriendo a la biopsia pulmonar a cielo abierto que condujo al diagnóstico definitivo de neumonitis por hipersensibilidad a drogas (infliximab). Este ateneo es útil para refrescar la lista de las enfermedades intersticiales pulmonares, su diagnóstico diferencial, sus distintas presentaciones, y su metodología de estudio. Nos enfrenta con una patología que es tan compleja como heterogénea, y nos muestra como con un adecuado interrogatorio, y un plan de estudio inteligentemente elaborado para cada caso particular, asociados a TAC de alta definición pulmonar, y lavado broncoalveolar, se puede alcanzar un diagnóstico de casi certeza en un gran número de casos, y antes del resultado de la anatomía patológica, que es finalmente el gold standard para el diagnóstico definitivo. Fuente: From the Department of Medicine, Johns Hopkins Hospital; and the Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine — both in Baltimore (C.M.W.); and the Departments of Radiology (V.V.M.) and Pathology (E.J.M.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Radiology (V.V.M.) and Pathology (E.J.M.), Harvard Medical School — both in Boston. Traducción de: Case 33-2008 — A 63-Year-Old Woman with Dyspnea on Exertion Charles M. Wiener, M.D., Victorine V. Muse, M.D., and Eugene J. Mark, M.D CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL The New England Journal of Medicine Volume 359:1823-183 17

Mujer de 63 años con disnea de esfuerzo.

Una mujer de 63 años fue admitida al hospital debido a disnea de esfuerzo.
La paciente había estado en su habitual estado de salud hasta aproximadamente 3 semanas antes de la internación, cuando comenzó a presentar disnea. Aproximadamente 1 semana más tarde comenzó a presentar opresión precordial al esfuerzo, así como un dolor quemante en la región subescapular izquierda que se irradiaba al brazo izquierdo y que se aliviaba con masajes, acetaminofen e ibuprofeno.
La disnea gradualmente aumentó en severidad, hasta producir franca limitación y respiraciones dificultosas al subir por escalera un piso, o mover algunos metros una silla de jardín. Ella presentaba tos seca pero no fiebre, escalofrios, hemoptisis, náuseas, vómitos, diaforesis, sudores nocturnos, pérdida de peso, anorexia, dolor articular, o rash.
La tarde antes de la internación, la paciente concurrió al departamento de emergencias de un hospital debido a su disnea progresiva. En el examen, impresionaba en buen estado. El dolor subescapular era de 3 en una escala de 0 a 10 en la que 10 es el dolor más severo. La presión sanguínea era de 104/72, el pulso de 105 por minuto, la temperatura de 36,4ºC, la frecuencia respiratoria 20 latidos por minuto, y la saturación de oxígeno de 93% mientras respiraba aire ambiente. Había rales en ambos campos pulmonares hasta la mitad de ambos hemitórax. El resto del examen era normal. Un análisis de sangre arterial, mientras el paciente respiraba aire ambiente reveló un pH de 7,40, una PCO2 DE 38 mmHg una PO2 de 69 mmHg. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un electrocardiograma reveló taquicardia sinusal pero era por otro lado normal. Una Rx de tórax reveló una enfermedad del espacio aéreo leve en ambos pulmones, sin derrame pleural; el corazón era de tamaño normal. 






Tabla 1. Resultado de los tests de laboratorio.

Clickear sobre la imagen para ampliarla.











Una TAC de tórax mostró múltiples infiltrados periféricos en ambas bases. La vía aérea central estaba libre; la arteria pulmonar era de 2,2 cm de diámetro, y no había evidencias de embolia pulmonar o linfadenopatía. Fue internada en este hospital.
La paciente había tenido colitis ulcerosa por más de 10 años, con episodios recurrentes de calambres abdominales, diarrea, tenesmo, urgencia evacuatoria, y moco. Ella había sido tratada con balsalazida, enemas de hidrocortisona, azatioprina, y cursos cortos de prednisona oral. Nueve meses antes, presentó una diarrea hemorrágica persistente, que no respondió a prednisona; 6 meses antes de la internación actual, se suspendió la prednisona. Un test cutáneo para tuberculosis fue negativo; se hizo un curso de 90 días de azatioprina diaria e infusiones mensuales de infliximab. La dosis más reciente de infliximab había sido administrada 15 días antes de la internación actual. Se hicieron colonoscopías regularmente las cuales mostraron pancolitis sin evidencias de displasia. Había antecedentes de osteoporosis, sinusitis, y bronquitis. En el momento de inicio de los síntomas, ella vivía con su esposo en el sudeste de los EE UU, y había estado expuesta a humo por incendios en el área que habitaba. Durante los 6 meses precedentes había viajado al sudoeste de los EE UU, y había estado en contacto con una persona que tomaba antibióticos por presentar bronquiectasias. Diez días antes de la internación, hacia finales de la primavera, ella había viajado en auto y en una embarcación hacia una isla cercana a las costas de Massachusetts, regresando 6 días antes de la internación. Ella tomaba menos de un vaso de vino diario, había dejado de fumar 30 años antes, y tenía un perro.
No había exposición a tuberculosis o a pájaros, y no refería picaduras recientes de insectos o garrapatas. Otras medicaciones incluian balsalazida disódica, ibandronato, y estrógenos conjugados. No refería alergias a ninguna medicación.
En el examen, la presión arterial era de 130/74 mmHg, el pulso de 88 por minuto, la frecuencia respiratoria era de 16 por minuto, y la saturación de oxígeno de 95% mientras respiraba 2 litros de oxígeno suplementario por cánula nasal. Se auscultaban rales en la mitad inferior de ambos pulmones. No había dolor a la palpación de la escápula derecha o el brazo. El resto del examen era normal. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
En el departamento de emergencias, se le administró furosemida intravenosa. Una Rx de tórax reveló opacidades en ambos lóbulos inferiores que se interpretaron como neumonía. Durante las siguientes 5 horas, la presión disminuyó a 86/54 mm Hg. Se le administró levofloxacina intravenosa, y se la expandió con líquidos, con lo cual la presión arterial aumentó a 101/52 mm Hg.
Un neumonólogo consultado encontró escasas sibilancias inspiratorias en los lóbulos superiores de ambos pulmones, roncus en ambos lóbulos inferiores, y disminución del timpanismo a la percusión de la base del pulmón derecho. No había egofonía. Las yugulares se visualizaban ingurgitadas a una altura de 6 cm mientras la paciente estaba sentada en un ángulo de 30º. El resto del examen era normal. Se enviaron muestras de sangre para cultivo.
La paciente fue admitida a una habitación del hospital con presión negativa. Se discontinuó la levofloxacina debido a náuseas; continuó con oxígeno suplementario, estrógenos, y balsalazida; se le aplicó una dosis de ondasentron, y se comenzó con azitromicina y ceftriaxona. Los análisis de muestras obtenidas de la mucosa nasal fueron negativas para antígenos de adenovirus; influenza A y B; parainfluenza 1, 2, y 3, y virus sincitial respiratorio, muestras de orina negativas para antígeno de Legionella pneumofila serogrupo 1. Se llevó a cabo un test de tuberculina.
Al día siguiente, una TAC de tórax, llevada a cabo después de la administración de sustancia de contraste, reveló opacidades en “vidrio esmerilado” bilaterales, principalmente concentrados en las bases pulmonares.
Un test de ANCA por inmunofluorescencia indirecta, mostró un patrón de tinción interpretado como no característico de vasculitis asociadas a ANCA. Al día siguiente, después de 48 horas, el test de tuberculina era negativo. Durante los 3 primeros días de internación, los intentos de rescatar una muestra de esputo para análisis fueron infructuosos.
El 4º día de hospital, se llevó a cabo una broncoscopía. La vía aérea parecía normal; el examen citológico de una muestra de lavado broncoalveolar (BAL), obtenido del lóbulo inferior derecho reveló células columnares bronquiales, macrófagos pulmonares, y evidencias de inflamación crónica, sin células malignas. El recuento de glóbulos blancos en el líquido de BAL fue de 280 células /mm3, con 53% de linfocitos, 1% de neutrófilos, 9% de monocitos, 15% de eosinófilos, 1% de basófilos, y 21% de células no hemáticas. No se observaron microorganismos. Los resultados de los tests de ácidos nucleicos para Mycoplasma pneumoniae, pneumocistis, y antígenos de adenovirus, influenza A y B, virus sincitial respiratorio y parainfluenza 1, 2, y 3 fueron negativos. La evaluación de los marcadores de superficie celular por citometría de flujo reveló 66% de linfocitos, sin evidencias de células-B monoclonales ni poblaciones inusuales de células-T. El líquido del BAL fue cultivado.
La disnea de esfuerzo persistió. Cuando transitoriamente se discontinuó el oxígeno suplementario, la saturación de oxígeno disminuyó a entre 85% y 90%.
El 7º día de internación se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Cuál es el Diagnóstico? 

Diagnóstico Diferencial.
Una Rx de tórax en la internación mostró volúmenes pulmonares normales con opacidades multifocales periféricas bilaterales, en los lóbulos inferiores, sin evidencias de derrame pleural. La silueta cardíaca era normal. La TAC de alta resolución de tórax llevada a cabo al día siguiente confirmó la presencia de opacidades bilaterales en vidrio esmerilado, más prominentes en las bases (Figuras 1 A y 1 B), sin distorsión de la arquitectura ni bronquiectasias por tracción.


Figura 1. TAC de Alta Resolución Pulmonar al Ingreso.

Opacidades periféricas en “vidrio esmerilado” (Panel A y B) más predominantes en las bases.

Esta mujer de 63 años, con colitis ulcerosa, que está recibiendo infliximab y balsalazida, presenta una enfermedad respiratoria de 3 semanas de evolución, caracterizada por disnea de esfuerzo, hipoxemia, rales, y sibilancias espiratorias, sin fiebre, ni recuento de glóbulos blancos elevados. Los estudios de imágenes muestran opacidades periféricas en “vidrio esmerilado”, evaluación de laboratorio para infección negativo, y un lavado broncoalveolar (BAL) con un número aumentado de linfocitos y eosinófilos. 

Hallazgos Importantes del Caso.

Yo enfatizaría algunos elementos salientes de este caso.

El primero es el “timing”: su enfermedad ha estado presente desde las últimas 3 semanas y no desde los últimos 3 días, sugiriendo un proceso subagudo, más que un proceso agudo como una neumonía.

El segundo es la naturaleza de sus sonidos respiratorios inspiratorios en el examen del tórax. La presencia de rales y sibilancias inspiratorias, en ausencia de sibilancias espiratorias sugiere un proceso focalizado en la región alveolar y bronquiolar.

Tercero, el recuento normal de glóbulos blancos, con estudios microbiológicos negativos también sugiere que esto no es una neumonía aguda.

Cuarto, la Rx de tórax muestra un infiltrado periférico, y la TAC muestra opacidades en “vidrio esmerilado”

Las opacidades en “vidrio esmerilado” se definen como una zona de atenuación aumentada en pulmón, con márgenes bronquiales y vasculares preservados, en contraste a la consolidación, en la que los márgenes vasculares y bronquiolares son borrosos. Histológicamente, las opacidades en “vidrio esmerilado” corresponden a llenado parcial del espacio aéreo, engrosamiento intersticial, atelectasia parcial, y aumentado volumen capilar de los pulmones. (1) El diagnóstico diferencial de las opacidades en “vidrio esmerilado” es muy amplia. (2)
Finalmente, los resultados del BAL será tremendamente útil en afinar nuestro diagnóstico diferencial.
El BAL fue popularizado en la década de 1980, no mucho tiempo después del desarrollo de la técnica de la broncoscopía de fibra óptica. El BAL es descripto como “una ventana al pulmón” debido a que el material que se obtiene, es como prolongar la mirada hacia zonas más distales de la vía aérea, lo que nos permite interpretar aspectos de la pequeña vía aérea y aproximadamente 1 millón de alvéolos. Los hallazgos del BAL, a menudo complementan a la histopatología. (3) El BAL es ampliamente usado como herramienta diagnóstica debido a que es seguro, y, a menudo puede establecer una diagnóstico definitivo en pacientes con trastornos pulmonares tales como proteinosis alveolar, la hemorragia alveolar difusa, tumores malignos, y una variedad de infecciones oportunistas. Típicamente, 85 a 93% de las células en el lavado broncoalveolar son macrófagos, aproximadamente 10% son linfocitos, y menos de 2% son neutrófilos y eosinófilos (4) (Tabla 2)



Tabla 2. Análisis del BAL de Acuerdo al Recuento Celular Diferencial.

En este caso hay un aumento del recuento celular total, y en la fracción de linfocitos y eosinófilos, y no había organismos infecciosos; esos hallazgos son consistentes con una enfermedad respiratoria subaguda.

Dos preguntas ayudan al marco del diagnóstico diferencial en esta paciente:

1) Porqué esta paciente está enferma?
2) Porqué está enferma en este momento?(5)

Las respuestas a esas preguntas las obtendremos de analizar su enfermedad actual, en el contexto de varios factores: su estado de inmunocompromiso (ya que está recibiendo medicación fuertemente inmunosupresora), su colitis ulcerosa de base, la medicación que está recibiendo, para tratar su enfermedad de base (independientemente de su estado inmune), y procesos independientes que no estén relacionados con la colitis ulcerosa ni con la medicación.

Inmunosupresión.

La paciente recientemente comenzó con infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) que es beneficioso como terapia de inducción de la remisión y mantenimiento de la colitis ulcerosa. (6) El infliximab es un potente agente inmunosupresor, y numerosos reportes documentan un riesgo aumentado de infección asociado con su uso, incluyendo infecciones por micobacterias y otras bacterias (por ej listeria, neumococos, legionella, salmonella, y bartonella), hongos (por ej histoplasma, coccidioides, cándida, pneumocystis, aspergillus, y sporothrix), y virus (por ej herpes simplex, varicella-zoster, y citomegalovirus). (7,8) En el 2001, la FDA colocó en la lista de black-box warning al infliximab, advirtiendo del riesgo de infecciones serias y potencialmente fatales.
En vista de la seriedad de esas infecciones y la necesidad de terapias específicas, nosotros debemos considerarlas en primer término en nuestro diagnóstico diferencial. De la lista de infecciones oportunistas a considerar, aquellas que más frecuentemente causan infiltrados pulmonares son la tuberculosis, pneumocystis, CMV, y otras infecciones virales. Este paciente tenía una reacción cutánea negativa para tuberculina antes de recibir infliximab. Durante su enfermedad de 3 semanas, ella nunco tuvo fiebre ni recuento de blancos elevados; no tenía evidencias clínicas de tuberculosis extrapulmonar ni diseminada en su columna, sistema nervioso central, u orina, por ejemplo; y además el BAL fue negativo para micobacterias. Por lo tanto, no creo que su enfermedad tenga que ver con tuberculosis diseminada.
Aunque esta paciente tenía antecedentes de exposición que podría preocuparnos por la posibilidad de hongos como histoplasma, coccidioides, y aspergillus, ella no tuvo fiebre, recuento elevado o reducido de glóbulos blancos, o neumonía focal, y además tuvo un cultivo negativo del BAL que fue llevado a cabo para identificar elementos fúngicos. Más aún, los tests serológicos para hongos, Beta-D- glucano y galactomanano, fueron negativos. Esos tests tienen valor predictivo negativo de 99% para infecciones fúngicas oportunistas (excepto para criptococo y zygomicetos), haciendo que estas infecciones (histoplasmosis, coccidioidomicosis, y aspergilosis) sean muy poco probables.La condición radiográfica y clínica de este paciente es compatible con neumonía por pneumocystis, que ha sido reportada en pacientes que reciben infliximab. Sin embargo, el BAL es un test extremadamente sensible para neumocystis, y la combinación de BAL negativo y beta-D-glucano hacen a este diagnóstico improbable. Finalmente, CMV y otros virus pueden presentarse con este cuadro clínico radiológico; sin embargo, no se documentó fiebre, o recuento anormal de glóbulos blancos, y los estudios de BAL(incluyendo citopatología) y estudios séricos no sugieren infección viral. (3) A pesar del efecto del infliximab en su estado inmune, yo no creo que la enfermedad de este paciente sea causada por una infección oportunista.

Complicaciones Pulmonares de la Colitis Ulcerosa.

Si la enfermedad no es causada por una infección oportunista, puede ser el resultado de una manifestación pulmonar de la colitis ulcerosa? La colitis ulcerosa puede afectar el pulmón en forma de vasculitis, enfermedad intersticial, neumonía organizativa criptogenética (NOC) antiguamente llamada bronquiolitis obliterante con neumonía en organización (BOOP), enfermedad tromboembólica, pleuritis, y bronquiectasias; Sin embargo, el compromiso pulmonar es lejos menos común que el compromiso articular, piel, ojos, o sistema hepatobiliar. Más aún, las manifestaciones pulmonares de la colitis ulcerosa han sido dificultosas de diferenciar de reacciones a drogas usadas para tratar la colitis ulcerosa. (10) En ausencia de otras manifestaciones extraintestinales y debido a la dificultad en diferenciar esto de enfermedad relacionada a drogas, yo enfocaré el cuadro y trataré de explicar porqué pienso que esta enfermedad está más relacionada a su medicación.

Enfermedades Pulmonares Relacionadas con las Medicaciones.

Las enfermedades pulmonares relacionadas a las medicaciones, típicamente se presentan ya sea en forma aguda, o en forma subaguda. (11)

Las enfermedades que se presentan en forma aguda incluyen el daño alveolar difuso, y la neumonía eosinofílica.El daño alveolar difuso, clásicamente causado por agentes citotóxicos, se presenta radiográficamente como una consolidación bilateral difusa del espacio aéreo, y en el líquido del BAL hay predominancia de neutrófilos.

La neumonía eosinofílica aguda es usualmente idiopática, pero ha sido descripta en respuesta a fumar cigarrillos y al uso de minociclina. (12) Es una enfermedad febril aguda, con síntomas respiratorios prominentes, incluyendo fallo respiratorio. Las radiografías muestras infiltrados bilaterales periféricos en “vidrio esmerilado”, y el líquido del BAL tiene una alta proporción de eosinófilos (más de 25%).
Ni el daño alveolar difuso, ni la neumonía eosinofílica aguda son compatibles con la presentación clínica ni con los resultados del BAL en este caso.

La manifestación histopatológica de la enfermedad pulmonar inducida por drogas de presentación clínica subaguda, incluye la neumonía intersticial no específica, y la neumonía organizativa criptogenética (NOC). (11,12)

Radiográficamente, la neumonía intersticial no específica está caracterizada por opacidades en “vidrio esmerilado” de distribución en parches con predominancia en las bases, como se vió en este paciente. La fibrosis crónica, con bronquiectasias por tracción pueden desarrollar. El líquido del BAL, revela linfocitosis. El nivel elevado de eosinófilos (aunque no en el nivel de la neumonía eosinofílica) puede estar presente.
La neumonía organizativa criptogenética puede ser una manifestación de enfermedad pulmonar inducida por drogas. (13) Radiográficamente la NOC es similar a la enfermedad de este paciente, con opacidades en “vidrio esmerilado” en parches bilaterales, a menudo con consolidación. Los infiltrados tienden a ser predominantemente periféricos en los lóbulos inferiores, con una distribución subpleural y peribronquial. El líquido del BAL muestra un aumento del recuento celular con predominancia de linfocitos, a menudo con eosinófilos y neutrófilos.
La presentación clínico radiográfica de este paciente, y los resultados del BAL son entonces consistentes con neumonía intersticial no específica o neumonía organizativa criptogenética.

Están asociadas, tanto la balsalazida como el infliximab a enfermedad pulmonar inducida por drogas?
La balsalazida es una prodroga de aminosalicilato que es metabolizada en el colon para liberar la forma activa, el ácido 5-aminosalicílico o mesalamina. La mesalamina es esencialmente sulfasalazina sin sulfa. La balsalazida es tan efectiva como la mesalamina o la sulfasalazina para la colitis ulcerosa leve a moderada, pero con una tasa de efectos adversos más aceptable. (14) Los efectos tóxicos de la sulfasalazina y la mesalamina en los pulmones han sido reportados en más de 50 pacientes, principalmente en aquellos con colitis ulcerosa. (15) La mayoría de los pacientes tuvieron enfermedad pulmonar intersticial no específica o neumonía organizativa criptogenética, (16) con elevado nivel de linfocitos y eosinófilos. Muchos pacientes tienen fiebre y eosinofilia periférica, que no están presentes en este paciente.
Infliximab también ha estado implicado recientemente como causa de enfermedad pulmonar intersticial inducida por drogas, incluyendo la neumonía eosinofílica. (16) En contraste con nuestro paciente, la mayoría de los pacientes reportados estaban también recibiendo metotrexato, una droga que es conocida por su toxicidad pulmonar. El infliximab ha sido también reportado como causante de linfoma, que puede estar presente como enfermedad subaguda con opacidades en “vidrio esmerilado” Sin embargo, la citometría de flujo del BAL no fue consistente con linfoma.

Enfermedad Pulmonar Intersticial Idiopática.

Finalmente, es posible que la enfermedad de este paciente no estuviera relacionada ni con la colitis ulcerosa ni con la medicación. Los diagnósticos más probables, que explican tanto la enfermedad subaguda, los cambios radiográficos y los hallazgos del BAL, son la neumonía atípica o una enfermedad pulmonar intersticial idiopática. La neumonía es improbable dado la ausencia de fiebre y la evaluación microbiológica negativa. La neumonía intersticial no específica o la neumonía organizativa criptogenética, pueden presentarse esporádicamente sin ninguna causa precipitante.
La neumonitis por hipersensibilidad o la alveolitis alérgica extrínseca debido a la inhalación de antígenos orgánicos, polvos, o toxinas (por ej pulmón de granjero, pulmón de las tuberías, o el pulmón de los criadores de pájaros) aparecen en las radiografías como opacidades en “vidrio esmerilado” en parches periféricos, y el líquido del BAL muestra marcada linfocitosis. Ambas entidades pueden explicar los hallazgos de nuestra paciente. (4) Sin embargo, ella no tiene antecedentes de exposición a tales materiales orgánicos.

Resumen.

Porqué esta paciente tiene esta enfermedad, y porqué la tiene en este momento?
Yo creo que ella tiene neumonía organizativa criptogenética o neumonía intersticial no específica debido enfermedad pulmonar inducida por drogas, más probablemente relacionada a balsalazida o infliximab. Yo creo que el procedimiento diagnóstico fue una biopsia para descartar infección y permitir un diagnóstico histopatológico, que será importante en determinar el plan terapéutico tanto para la enfermedad pulmonar como para la colitis ulcerosa. El examen de la biopsia transbronquial obtenida por broncoscopía por fibra óptica es usualmente inadecuada para el diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial.

Nosotros pensamos que una enfermedad pulmonar inducida por drogas, era el diagnóstico más probable, y nos inclinamos por el infliximab, debido a que era una droga nueva para ella.

Diagnóstico Clínico:
Enfermedad Pulmonar inducida por drogas, infliximab o balsalazida.
Discusión Patológica.

El procedimiento diagnóstico fue una biopsia a cielo abierto de pulmón. El pulmón estaba difusamente anormal (Figura 2 A ), con un componente tanto intersticial como alveolar. El componente intersticial era un infiltrado linfocitario con ensanchamiento de las paredes alveolares y los septos. El componente del espacio aéreo era un infiltrado eosinofílico que llenaba los alvéolos y los ductos alveolares (Figura 2 B) Había edema llenando algunos espacios alveolares. Algunas regiones del pulmón mostraban cicatrices, incluyendo cicatrices bronquiolares con fibrosis y Lambertosis (extensión distal del epitelio respiratorio hacia los alvéolos adjacentes, también conocido como metaplasia bronquiolar multifocal) (Figura 2 C), así como metaplasia escamosa alrededor de bronquiolos cicatrizados (Figura 2D). No había evidencias de infección ni de neumonía organizativa criptogenética.




Figura 2. Biopsia de Pulmón (Hematoxilina-Eosina)
Panel A muestra enfermedad pulmonar difusa que afecta los espacios aéreos alveolares y el intersticio. Los alvéolos están expandidos por un infiltrado mixto de histiocitos y eosinófilos (Panel B). El Panel C muestra extensa fibrosis intersticial cicatrizal, con extensión distal del epitelio respiratorio (Lambertosis). El Panel D muestra cicatrización peribronquial con marcada metaplasia escamosa.
Dado que las drogas que ella había recibido y los antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, el diagnóstico diferencial incluyó los trastornos pulmonares que pueden ser vistos en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y las varias reacciones por drogas que pueden ocurrir en el pulmón (Tabla 3)




Tabla 3. Manifestaciones de Enfermedades Pulmonares Debidas a Reacciones a Drogas, y Manifestaciones Pulmonares de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales.





Hay alguna superposición, en la neumonitis granulomatosa, la neumonitis intersticial (incluyendo la neumonitis intersticial no específica), y la neumonía organizativa (incluyendo neumonía organizativa criptogenética) que pueden ocurrir en ambos contextos.
Los pacientes que reciben infliximab y presentan neumonitis, a menudo se las interpreta como secundaria a la enfermedad de base, sea esta una enfermedad inflamatoria intestinal o artritis reumatoidea o debida a otras drogas, particularmente metotrexate. En este caso, el diagnóstico anatómico es neumonitis intersticial linfocitaria y neumonía histiocítica con eosinófilos. Aunque el hallazgo de un infiltrado linfocítico intersticial es consistente con el diagnóstico de neumonitis intersticial no específica, la presencia de eosinófilos y exposición conocida a drogas es más consistente con reacción por hipersensibilidad a drogas tales como infliximab. La histopatología de la neumonitis por hipersensibilidad está pobremente descripta en la literatura. Yo he visto otros dos pacientes con la combinación observada aquí (una neumonitis interstical linfocitaria y una neumonía histiocítica, sin componente granulomatoso. En resumen, los hallazgos en este caso son consistentes con reacción a drogas o a una reacción por hipersensibilidad, tal como neumonitis por infliximab.

Nosotros comenzamos con corticosteroides inmediatamente. Ella tuvo un mejoramiento dramático; dentro del mes no necesitó más oxígeno suplementario y dentro de las 6 semanas a 2 meses, ella caminaba sin ningún síntoma, mientras continuaba tomando 40 mg de prednisona por día. Nosotros bajamos la dosis, quizás demasiado rápidamente, y después de estar tomando 25 mg durante 1 a 2 semanas, sus síntomas recurrieron, incluyendo la hipoxemia. Ella tuvo otro dramático mejoramiento después de aumentar la prednisona a 40 mg. Ahora los corticoides están siendo descendidos más lentamente. Ella se siente mejor y su función pulmonar ha vuelto a la normalidad.

Una TAC de tórax en el 9º día de hospital (Figura 3 A) muestra consolidación en ambos pulmones y derrame pleural bilateral. Una TAC repetida 2 semanas más tarde (Figura 3 B), después de la iniciación del tratamiento corticosteroideo, muestra resolución de las opacidades en “vidrio esmerilado” pero con desarrollo de distorsión arquitectural subpleural.

Figura 3. Imágenes de seguimiento en TAC.
Tres días después de la biopsia de pulmón, en el día 10 de internación, una TAC de alta resolución muestra consolidación bilateral y derrame pleural. Panel A). Una TAC 2 semanas más tarde (Panel B), muestra resolución de las opacidades en “vidrio esmerilado” y desarrollo de distorsión arquitectural.

Nosotros nos enfrentamos ante una situación clínica difícil, en parte debido a que no sabíamos qué medicación había causado la neumonitis. Discontinuamos la balsalazida, ya que ésta no había controlado la enfermedad, pero ella tenía una enfermedad severa que no respondía a otros agentes. Su colitis había respondido bien a los corticosteroides, pero queríamos una medicación alternativa. Es posible que ella pueda responder a tratamientos más prolongados con azatioprina o 6-mercaptopurina. El adalimumab, otro inhibidor del TNF-alfa, está en etapa de ensayo clínico para el tratamiento de la colitis ulcerosa. Nosotros no sabemos si el adalimumab provocaría la misma respuesta en esta paciente



Diagnóstico Final:
Neumonitis intersticial linfocitaria y neumonía histiocitaria con eosinófilos, hallazgos consistentes con hipersensibilidad a drogas, posiblemente debidas a infliximab.

Conclusiones Finales.

Más allá del diagnóstico definitivo de este caso, digamos que esta paciente de 63 años presentó un cuadro de disnea progresiva de 20 días de evolución, que comprometió severamente su capacidad funcional. Semejante grado de compromiso, generalmente no representa mayor dificultad diagnóstica para el médico en cuanto a la localización del problema, el órgano o los órganos involucrados, al mecanismo de la disnea, y la fisiopatología del cuadro.
En este caso, se hizo inicialmente un approach de diagnóstico diferencial de causas de disnea. La insuficiencia cardíaca se descartó rápidamente, a pesar de que la paciente presentaba rales hasta la mitad de ambos hemitórax, en base al resto del examen clínico, la ausencia de cardiomegalia, y la normalidad de los péptidos natriuréticos, sobre todo el BNP (péptido natriurético cerebral), que se ha transformado en una útil herramienta ,a la hora de categorizar pacientes con disnea (su normalidad descarta la causa cardíaca de la disnea en estos pacientes). Tampoco se observaron en la Rx de tórax, derrame pleural masivo, neumotórax hipertensivo, grandes condensaciones pulmonares, edema pulmonar etc, además de un infiltrado en “vidrio esmerilado” bibasal. El pH de 7,40 decartó acidosis metabólicacomo causa de su taquipnea, y el valor normal del hematocrito excluyó a la anemia como causa de disnea. El approach diagnóstico se completó con TAC, y angio TAC que descartaron embolia pulmonar (junto a un aumento muy leve de dímero-D), linfadenopatías, así como obstrucción de la vía aérea. La serología para virus influenza A y B, parainfluenza, adenovirus, Mycoplasma, y para Legionella pneumófila, descartaron distintas causas infecciosas virales y bacterianas . El galactomanano se solicitó por la probabilidad de aspergilosis invasiva en una paciente con cierto grado de inmunocompromiso por su enfermedad de base , y sobre todo por la medicación que recibía. Los ANCA por inmunofluorescencia y los anticuerpos anti PR3 y anti MPO se solicitaron para excluir vasculitis asociadas a ANCA, y el B D glucano por neumonía por P jiroveci.Más allá de la “exquisitez semiológica” del médico neumonólogo consultado, que en base a la presencia de sibilancias inspiratorias, ausencia de sibilancias espiratorias en presencia de rales, localiza el problema en la región alveolar y bronquiolar, la Rx de tórax y la TAC de tórax de alta resolución con contraste EV reveló “opacidades en vidrio esmerilado bilaterales principalmente en bases” , lo cual, sumado a la negatividad de los estudios ya mencionados, nos enfrenta a un síndrome de enfermedad pulmonar intersticial como causa de disnea.

Las enfermedades del intersticio pulmonar (ILD, interstitial lung disease), también conocidas como enfermedades difusas del parénquima pulmonar, son un grupo heterogéneo de enfermedades que afectan el intersticio pulmonar (el tejido y el espacio alrededor de los sacos alveolares de los pulmones). En él están incluidos el epitelio alveolar, el endotelio de los capilares pulmonares, la membrana basal capilar, y los tejidos perivasculares y perilinfáticos.
El advenimiento de la TAC de alta resolución pulmonar (TACAR), ha permitido estudiar en detalle estas estructuras, con una precisión casi “histológica”. A través de ella se puede observar claramente al llamado lobulillo pulmonar secundario (figura). El lobulillo pulmonar secundario es la unidad anatómica y funcional básica del pulmón. Está rodeada por los septos conectivos, y mide 1 a 2 cm, y constituido por 5 a 15 acinos pulmonares que contienen a los sacos alveolares don de se lleva a cabo el intercambio gaseoso.
El lobulillo pulmonar secundario contiene en su centro un pequeño bronquiolo llamado bronquiolo terminal, junto a la arteriola centrolobulillar (en azul).
Las venas (en rojo) y linfáticos pulmonares (amarillo) transcurren en la periferia del lobulillo en los septos interlobulillarres.
Bajo condiciones normales solo unos pocos de esos finos septos pueden ser visualizados. 
El compromiso del área centrolobulillar (esfera azul), se ve sobre todo en enfermedades del pulmón que entran a través de la vía aérea (por ej neumonitis por hipersensibilidad, bronquiolitis respiratoria, enfisema centrolobulillar). El compromiso de las áreas perilinfáticas (líneas amarillas) se ve en enfermedades localizadas en los linfáticos de los septos interlobulillares (sarcoidosis, linfangitis carcinomatosa, edema pulmonar).
Aunque no se pretende desarrollar aquí el tema de las enfermedades intersticiales del pulmón, digamos que la TACAR puede orientar definitivamente el diagnóstico en base a tres elementos como:

1) Patrón radiológico dominante (reticular, nodular, alta densidad, baja densidad).

2) Distribución dentro del lobulillo pulmonar secundario (centrolobulillar, perilinfático, al azar).

3) Distribución dentro del pulmón (regiones superiores, regiones inferiores, centrales o periféricos).

Es decir que frente a un cuadro de enfermedad pulmonar intersticial, debemos hacernos las siguientes preguntas:
Cuál es el patrón dominante (reticular, nodular, alta atenuación tipo vidrio esmerilado o tipo consolidación, baja atenuación como en el enfisema quístico)?
Donde se localiza el proceso dentro del lobulillo pulmonar secundario (centrolobulillar, perilinfático o al azar)?

Hay una predominancia de las zonas superiores, sobre las inferiores, o las centrales?

Hay hallazgos adicionales (derrame pleural, linfadenopatías, bronquiectasias por tracción)?

En base a estos hallazgos morfológicos, asociados a la historia clínica del paciente, es que se puede arribar a una aproximación diagnóstica con un alto nivel de certeza.
A mejorar este nivel de certeza pueden contribuir una diversidad de estudios que van desde los exámenes de laboratorios, hasta los exámenes funcionales respiratorios, estudios de volúmenes pulmonares, difusión etc, y el lavado broncoalveolar (BAL).

En muchas ocasiones se debe recurrir además a la biopsia pulmonar para un diagnóstico definitivo. El abordaje para la biopsia generalmente es biopsia a cielo abierto o toracoscópica, dejando a la biopsia transbronquial, de menor rédito diagnóstico, para situaciones con diagnóstico presuntivo de sarcoidosis o de linfangitis carcinomatosa.
En el caso de esta paciente se arribó al diagnóstico finalmente, recurriendo a la biopsia pulmonar a cielo abierto que condujo al diagnóstico definitivo de neumonitis por hipersensibilidad a drogas (infliximab).
Este ateneo es útil para refrescar la lista de las enfermedades intersticiales pulmonares, su diagnóstico diferencial, sus distintas presentaciones, y su metodología de estudio. Nos enfrenta con una patología que es tan compleja como heterogénea, y nos muestra como con un adecuado interrogatorio, y un plan de estudio inteligentemente elaborado para cada caso particular, asociados a TAC de alta definición pulmonar, y lavado broncoalveolar, se puede alcanzar un diagnóstico de casi certeza en un gran número de casos, y antes del resultado de la anatomía patológica, que es finalmente el gold standard para el diagnóstico definitivo.

Fuente:
From the Department of Medicine, Johns Hopkins Hospital; and the Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine — both in Baltimore (C.M.W.); and the Departments of Radiology (V.V.M.) and Pathology (E.J.M.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Radiology (V.V.M.) and Pathology (E.J.M.), Harvard Medical School — both in Boston.


Traducción de:
Case 33-2008 — A 63-Year-Old Woman with Dyspnea on Exertion
Charles M. Wiener, M.D., Victorine V. Muse, M.D., and Eugene J. Mark, M.D
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
The New England Journal of Medicine
Volume 359:1823-1832 October 23, 2008 Number 17