Paciente de 39 años que se interna en shock room de nuestro hospital enviada por su médico cardiólogo por disnea y cianosis.
Su enfermedad comenzó el día antes de la internación (19/10/2014), con cefalea de tipo opresiva de baja intensidad y sensación de mareo y embotamiento, cambios de humor y astenia marcada. La paciente notaba que “estaba lenta” en sus movimientos lo cual fue confirmado por su madre quien también dice que todos sus movimientos eran pausados. Al día siguiente por la mañana (20/10/2014) en su trabajo (maestra de grado), sus alumnos le hacen notar que tenía un color azulado de piel y mucosas (y que “parecía Morticia”, de la familia Adams), por lo que decide consultar a un centro de enfermería donde la encuentran normotensa pero con una frecuencia cardíaca de 120 por minuto por lo que se le aconseja que vea a su cardiólogo. En la consulta con el cardiólogo pocos minutos después este constata cianosis generalizada, taquicardia y taquipnea por lo que la interna.
ANTECEDENTES PATOLÓGICOS:
Obesidad BMI 30. HTA , colecistectomía por litiasis y psoriasis de larga data. Tabaquismo intenso de 40 cigarrillos por día desde hace varios años
El día 14/10/2014, es decir 5 días antes de comenzar su enfermedad actual, comienza a tomar dapsona 100 mg/12 horas y ataraxone 25 mg/día indicados por su dermatólogo debido a psoriasis.
Al ingreso al shock room y posteriormente a UTI, la paciente presenta temperatura axilar 36,3°C, TA 160/100 mm Hg, frecuencia cardíaca de 124 por minuto, y frecuencia respiratoria de 24 por minuto.
En el examen físico no hay signos de insuficiencia cardíaca, no hay soplos, frotes ni galope, y el examen del aparato respiratorio no reveló anormalidades. El abdomen era globoso pero indoloro a la palpación superficial y profunda.
Laboratorio de ingreso Hto 41% GB 8800 Plaquetas 272.000/mm3. Na 141 meq/L, K 3,54. Creatinina 0,70 mg/dl, urea 19 mg/dl. Bilirrubina 0,89, FAL 136 UI/L, TGO 11, TGP 17, DAP TEST negativo. Coagulograma normal. PH 7,43. Gases venosos PO2 34, PCO2 33, HCO3 22, Sat 69%.
Rx de tórax parece haber una mayor densidad bibasal que podría corresponder a densidades mamarias, pero sin signos de redistribución de flujo ni otros signos de insuficiencia cardíaca.
En el ECG se observó taquicardia sinusal, eje a la derecha y patrón de S1 Q3 T3
Se interpretó el cuadro inicialmente como tromboembolismo pulmonar y se comenzó anticoagulación con enoxaparina 80 mg/12 horas.
Se solicitó dímero D que fue 112 ng/ml (normal hasta 400).
Ecocardiograma 2D: insuficiencia mitral de grado leve, cavidades derechas con diámetro y función conservadas, cavidades izquierdas con diámetro y función conservadas, pericardio libre. No se pudo realizar eco Doppler venoso de miembros inferiores.
TC de tórax con angio TC: “estudio subóptimo para la evaluación de las arterias pulmonares por falta de fase arterial pulmonar. Consolidaciones del espacio aéreo basal bilateral con broncograma aéreo y líquido pleural laminar asociado”
Se descartó tromboembolismo pulmonar con estos elementos y se comenzó a pensar en metahemoglobinemia asociada a administración de Dapsona.
Se solicitó dosaje de metahemoglobina
Por no tener disponibilidad de azul de metileno se comenzó con ácido ascórbico (vit C)
Al día siguiente los gases: PH 7,16, PO2 76,2, PCO2 35,9, HCO3 12,7, EB -15,9. Sat 91,6%
La PCO2 esperada es de 27,05 +/- 2= Acidosis metabólica + acidosis respiratoria
Anión GAP 33,3
Delta GAP (13,3) mayor que delta bicarbonato (11,3) (Acidosis metabólica con GAP alto + alcalosis metabólica oculta). Por lo tanto no se indica bicarbonato para corregir acidosis metabólica. Probable sobredosis de ácido ascórbico.
Se recibió dosaje de metahemoglobina que fue de 16% (Método HPLC). (Valor de referencia hasta 1%). La muestra fue tomada 3 días después de internada y después de la administración de ácido ascórbico.
Se solicitan gases venosos para ver diferencia A-V.
Gases venosos: PH 7,49, PCO2 36,1, PO2 92, HCO3 27,3 Sat de O2 97,6.
Ionograma: Na 140, K 3,24, Cl 94.
Diferencia A-V menos de 5 vol (no se está entregando oxígeno en los tejidos lo que apoya el diagnóstico de metahemoglobinemia.
CONCLUSIONES DEL CASO
Paciente de 39 años tratada hacía pocos días con una dosis alta de dapsona por psoriasis que presentó síntomas clínicos de metahemoglobinemia y que evolucionó favorablemente con el correr de las horas una vez suspendido el agente agresor. Los niveles de metahemoglobina fueron de 16% por lo que no era estrictamente necesario el uso de azul de metileno como agente reductor. En su lugar se utilizó ácido ascórbico ya que la paciente estaba sintomática.
Digamos que dapsona es un fármaco que produce con frecuencia metahemoglobinemia por lo que hay que estar atentos a su aparición sobre todo los primeros días de tratamiento.
METAHEMOGLOBINEMIAS
INTRODUCCIÓN.
Hay dos tipos de metahemoglobinemias: congénitas y adquiridas.
La metahemoglobinemia congénita se caracteriza por una incapacidad en la reducción enzimática de la metahemoglobina con lo cual aumenta la hemoglobina en estado férrico en lugar de volver a su estado natural funcional que es el estado ferroso. Los pacientes afectados están cianóticos pero generalmente asintomáticos.
La metahemoglobinemia adquirida típicamente resulta de la ingestión de fármacos específicos o agentes que causan un aumento en la producción de metahemoglobina. Puede ser una enfermedad fatal.
FISIOPATOLOGÍA.
La metahemoglobina es un estado alterado de la hemoglobina en la que el hierro en estado ferroso (Fe2 +) se oxida al estado férrico (Fe3 +). Los grupos hemo férricos de metahemoglobina son incapaces de unirse al oxígeno. Además, se aumenta la afinidad por el oxígeno de los hemos ferrosos restantes en el tetrámero de hemoglobina (1). Como resultado, la curva de disociación de oxígeno se "-desplazar a la izquierda" (figura1)
Figura 1. Se ve la curva de disociación de la oxihemoglobina normal del adulto (hemoglobina A línea sólidas). Se nota que la hemoglobina està saturada al 50% con una presiòn parcial de oxìgeno de 27 mm Hg (la P50 es 27 mm Hg), y està 100 por ciento saturada a una PaO2 de 100 mm Hg. Se muestra aquì las curvas que estàn desviadas a la izquierda (lìnea azul que representa un aumento de la afinidad por el oxìgeno) y desviada a la derecha (línea roja representando disminución de afinidad por el oxìgeno). El efecto “a la derecha” o “a la izquierda” de la curva es màs pronunciado a bajas presiones parciales de oxìgeno. En el ejemplo mostrado la curva a la derecha significa que la hemoglobina puede suministrar aproximadamente 70% de su oxìgeno unido a una Po2 de 27 mm Hg. En contraste lacurva a laizquierda puede liberar solo 35% de su oxìgeno unido a esa Po2.
El efecto neto es que el paciente con aumento de las concentraciones de metahemoglobina tiene una anemia funcional mayor de lo que sugieren los datos de laboratorio. Las moléculas de hemoglobina circulantes que contienen metahemoglobina son incapaces de transportar oxígeno, y el resto de la oxihemoglobina tiene un aumento de la afinidad por el oxígeno lo que hace que no se libere en los tejidos.
FORMACIÓN Y REDUCCIÓN DE LA METAHEMOGLOBINA.
En individuos normales, la autooxidación de la hemoglobina a metahemoglobina se produce de forma espontánea a una velocidad lenta, cada día la conversión es de 0,5 a 3 por ciento de la hemoglobina disponible para metahemoglobina (2,3). Este autooxidación es contrapesada con la reducción de metahemoglobina por los mecanismos descritos a continuación, mecanismos que actúan para mantener un nivel de metahemoglobina de aproximadamente 1 por ciento de la hemoglobina total en individuos normales.
Hay dos vías para la reducción de la metahemoglobina en hemoglobina:
- La vía sólo fisiológicamente importante es la reacción dependiente de NADH catalizada por el citocromo b5 reductasa (B5R).
- Una vía alternativa que no es fisiológicamente activa utiliza NADPH generado por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) en la derivación de la hexosa monofosfato. Sin embargo, normalmente no es portador de electrones presente en las células rojas de la sangre para interactuar con metahemoglobina reductasa NADPH. Receptores de electrones administrados Extrínsecamente, como el azul de metileno (MB) y riboflavina (figura 2) son obligatorias para esta vía para que se active (4). Esta vía se vuelve clínicamente importante para el tratamiento de la metahemoglobinemia.
Figura 2. La vía mayor para la reducción de la metahemoglobina es la vía de la citocromo b5 reductasa (flecha gruesa). The major pathway for methemoglobin reduction is via cytochrome b5 reductase (thick arrows). Un avìa alternative que require un acceptor de electrons exògeno tal como el azul de metileno es la vìa de la NADPH metahemoglobina reductasa.
ETIOLOGÍA
CAUSAS CONGÉNITAS.
La mayoría de los casos de los metahemoglobinemias hereditarias menos comunes son debido a deficiencia homocigota o heterocigota de citocromo b5 reductasa 3. Otra causa es la hemoglobina M
CAUSAS ADQUIRIDAS.
La mayoría de los casos de metahemoglobinemia son adquiridas y son el resultado del aumento de la formación de metahemoglobina por diversos agentes exógenos (tabla 1) (5,8).
Los medicamentos y anestésicos tópicos - dapsona y agentes anestésicos tópicos (por ejemplo, benzocaína, lidocaína, prilocaína) parecen ser los agentes precipitantes más comunes de la metahemoglobinemia adquirida (tabla 1)
DAPSONA. En una revisión de 138 pacientes con metahemoglobinemia adquirida, el uso de dapsona representó el 42 por ciento de los casos, con un nivel de metahemoglobina media de 7,6 por ciento (rango de 2 a 34 por ciento) (9). En un segundo estudio, metahemoglobinemia se observó en aproximadamente el 20 por ciento de los pacientes de oncología pediátrica que recibieron dapsona para el tratamiento / prevención de la infección por Pneumocystis carinii (PCP) (11).
Dado que dapsona sufre recirculación enterohepática, los niveles sanguíneos de este medicamento puede permanecer elevado durante algún tiempo. Por consiguiente, los niveles de metahemoglobina deben seguirse; retratamiento con azul de metileno puede ser necesario si los niveles de metahemoglobina se mantienen elevados.
AGENTES ANESTÉSICOS TÓPICOS. Los casos más graves de metahemoglobinemia adquirida se han visto después del uso de benzocaína al 20 por ciento en pulverización tópica. A modo de ejemplo, los niveles de metahemoglobina pico medias altas (media del 32 por ciento) tras la administración benzocaína se observaron en 19 de 28.478 pacientes que fueron sometidos a ecocardiografía transesofágica en una institución (10). La incidencia de la metahemoglobinemia fue de 0,07 por ciento. El mecanismo molecular que explica esta asociación no se ha dilucidado.
ÓXIDO NÍTRICO INHALADO (NO). El óxido nítrico inhalado (NO) está aprobado para el tratamiento de niños con hipertensión pulmonar debido a su efecto vasodilatador sobre los vasos pulmonares. Durante la liberación de unión y de NO a la hemoglobina, metahemoglobina se forma a una velocidad superior. En un estudio de 81 prematuros y 82 recién nacidos a término, metahemoglobina fue por encima del 5 por ciento en un recién nacido a término, y entre 2,5 y 5 por ciento en 16 lactantes (13).
ANILINA Y SUS DERIVADOS. Una mujer joven que trabaja en una pintura y tinte de fundición a presión empleando tintes de anilina se presentó al servicio de urgencias con cianosis, fiebre y alteración del sensorio y murió de metahemoglobinemia severa. Mientras que la metahemoglobinemia se atribuyó inicialmente a un medicamento que estaba tomando (cloroquina), la relación casual a colorante de anilina no se pudo excluir 14).
Dos jóvenes que consumieron drogas recreativas desarrollaron metahemoglobinemia severa y el agente agresor fue identificado por la Administración de Control de Drogas de Estados Unidos (DEA) y la Food and Drug Administration (FDA) como anilina (15). Anilina y sus derivados (por ejemplo, tintes de anilina, aminofenol, fenilhidroxilamina) son compuestos oxidantes altamente tóxicos que se utilizan en la industria. Además de la ingestión accidental o deliberada, que puedan ser absorbidos sistémicamente a través de la piel o los pulmones. Tal absorción puede llevar a concentraciones extremadamente altas de metahemoglobina, que pueden durar hasta 20 horas después de la exposición y ser relativamente resistentes al tratamiento con azul de metileno o ácido ascórbico (15). En los casos graves, resistentes, el tratamiento con oxígeno hiperbárico o exanguinotransfusión se ha indicado (16).
CLÍNICA
METAHEMOGLOBINEMIA CONGÉNITA.
La mayoría de los individuos con concentraciones de metahemoglobina congénitamente , elevadas son asintomáticos (aunque algunos se quejan de dolor de cabeza y fatiga fácil), incluso con niveles de metahemoglobina de hasta el 40 por ciento de la hemoglobina total (17).
La principal queja de sujetos con metahemoglobinemia congénita es la cianosis, un color azul pizarra de la piel y mucosas que es debido al diferente espectro de absorción de metahemoglobina en comparación con la oxihemoglobina. La cianosis se detecta clínicamente cuando la concentración absoluta de metahemoglobina supera 1,5 g / dl, equivalente a 8 a 12 por ciento de metahemoglobina en concentraciones de hemoglobina normales (5,17).
La cianosis se observa cuando el nivel absoluto de la hemoglobina desoxigenada (hemoglobina reducida) supera los 4 a 5 g / dl, como en la insuficiencia respiratoria grave o alteraciones cardíacas debidas a shunts de derecha a izquierda.
Con menos frecuencia, cianosis está presente cuando los niveles de sulfohemoglobina superan 0,5 g / dl.
Estos forma de cianosis no puede ser clínicamente diferenciadas; por lo tanto, se requiere una prueba de metahemoglobinemia si sospecha.
METAHEMOGLOBINEMIA ADQUIRIDA.
La metahemoglobinemia adquirida típicamente resulta de la ingestión de fármacos o agentes específicos (tabla 1) que causan un aumento en la producción de metahemoglobina, la cual puede ser fatal.
SIGNOS Y SÍNTOMAS.
Los síntomas en los pacientes con metahemoglobinemia adquirida son de una dificultad grave en la entrega de oxígeno a los tejidos lo que no permite tiempo suficiente para que los mecanismos de compensación tengan lugar. Los primeros síntomas incluyen dolor de cabeza, fatiga, disnea, y letargo. Con niveles más altos de metahemoglobina, depresión respiratoria, alteración de la conciencia, shock, convulsiones y muerte pueden ocurrir (8). La metahemoglobinemia adquirida es mortal cuando metahemoglobina supera el 30 por ciento de la hemoglobina total.
CIANOSIS DURANTE LOS PROCEDIMIENTOS ENDOSCÓPICOS. La aparición de cianosis aguda durante los procedimientos endoscópicos, tales como broncoscopia, puede ser debido a la obstrucción de las vías respiratorias, pero otra posibilidad es la inducción de la metahemoglobinemia aguda como resultado del agente anestésico tópico utilizado antes del procedimiento (por ejemplo, benzocaína, lidocaína, prilocaína) (24).
Las pistas para pensar en metahemoglobinemia incluyen el desarrollo de cianosis en presencia de una PO2 arteria normal y / o la presencia de "sangre marrón chocolate" en el campo videoscópico (25). Varias muertes se han atribuido a esta complicación. El reconocimiento rápido, junto con la infusión inmediata de azul de metileno, puede salvar la vida delpaciente.
FACTORES DE RIESGO GENÉTICO SUBYACENTE. Un factor de riesgo de metahemoglobinemia adquirida aguda es el estado heterocigotos asintomáticos para la deficiencia de citocromo B5R. La descripción clásica de metahemoglobinemia tóxica aguda en el personal militar de los Estados Unidos que recibieron profilaxis para malaria en Vietnam demostró por primera vez que los heterocigotos para esta enfermedad autosómica recesiva pueden, bajo ciertas condiciones, desarrollar un estado de enfermedad.
Sin embargo, la mayoría de las personas que se presentan con metahemoglobinemia aguda adquirida no son heterocigotos para la deficiencia de citocromo b5 reductasa (27).
DIAGNÓSTICO
SOSPECHA CLÍNICA. La metahemoglobinemia se puede sospechar clínicamente por la presencia de "cianosis" con PO2 normal de pO2 (PaO 2) obtenida por gasometría arterial. La sangre en la metahemoglobinemia ha sido descrito como de color rojo oscuro, chocolate, o marrón a azul en color, y, a diferencia de la desoxihemoglobina, el color no cambia con la adición de oxígeno.
OXIMETRÍA DE PULSO. La oximetría de pulso de rutina puede ser inexacta para el seguimiento de la saturación de oxígeno en presencia de metahemoglobinemia, y no debe ser utilizada para hacer el diagnóstico de este trastorno. La presencia de metahemoglobina se puede sospechar cuando la saturación de oxígeno medida por oximetría de pulso es significativamente diferente de la saturación de oxígeno calculado a partir del análisis de gases en sangre arterial ("brecha de saturación") (9,28,29). Los oxímetros de pulso estándar para determinar la saturación arterial de oxígeno no son fiables para metahemoglobina y otros derivados de la hemoglobina.
Los oxímetros de pulso que utilizan múltiples longitudes de onda para analizar varias hemoglobinas diferentes se han desarrollado para superar las deficiencias de los oxímetros de pulso estándar (30).
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO. El diagnóstico de laboratorio de la metahemoglobinemia se basa en el análisis de su espectro de absorción, que tiene una absorbancia máxima a 631 nm. Una muestra fresca debe ser obtenida ya que los niveles de metahemoglobina tienden a aumentar con el almacenamiento de la muestra. El método estándar dosaje de metahemoglobina utiliza un microprocesador de longitud de onda fija (co-oxímetro). Este instrumento interpreta todas las lecturas en la zona de 630 nm como metahemoglobina; por lo tanto, los falsos positivos pueden ocurrir en la presencia de otros pigmentos incluyendo sulfahemoglobina y azul de metileno (32,33).
Como resultado, la metahemoglobina detectada por co-oxímetro debe ser confirmada por el método Evelyn-Malloy específico (34). Este ensayo implica la adición de cianuro que se une a la metahemoglobina cargada positivamente, eliminando el pico a 630-635 nm en proporción directa a la concentración de metahemoglobina. La adición posterior de ferricianuro convierte todo el espécimen a cianometahemoglobina para la medición de la concentración total de hemoglobina. La metahemoglobina se expresa entonces como un porcentaje de la concentración total de hemoglobina.
El uso del método Evelyn-Malloy para determinar la concentración de metahemoglobina es especialmente importante después de la utilización terapéutica de azul de metileno, ya que el co-oxímetro "lee" azul de metileno como si se tratara de metahemoglobina.
Sulfahemoglobina, en concentraciones mayores de 0,5 g / dl también causa "cianosis" con una PaO2 normal y se puede medir erróneamente como metahemoglobina. Sulfahemoglobina se puede distinguir de metahemoglobina en virtud de su pico de absorción a 620 nm, que, a diferencia de metahemoglobina, no es abolida por la adición de cianuro.
TRATAMIENTO.
El tratamiento de la metahemoglobinemia depende de la situación clínica (es decir, si la aparición de metahemoglobinemia es aguda, si es debida a fármacos u otros agentes tóxicos frente y si es una metahemoglobinemia congénita de toda la vida.
Precauciones generales - Todos los pacientes con metahemoglobinemia hereditaria deben evitar la exposición a derivados de anilina, nitratos y otros agentes que pueden, incluso en individuos normales, inducir metahemoglobinemia (tabla). Los heterocigotos conocidos de deficiencia B5R citocromo deben ser asesoradas de manera similar.
En la metahemoglobinemia adquirida, los agentes ofensivos en metahemoglobinemia adquirida debe interrumpirse (tabla 1).
- En grados menores de metahemoglobinemia (es decir, un paciente asintomático con un nivel de metahemoglobina de menos de 20 por ciento) puede no ser necesaria ninguna terapia que no sea la suspensión del agente agresor.
- Si el paciente está sintomático o si el nivel de metahemoglobina es mayor de 20 por ciento, que es a menudo el caso en las sobredosis deliberada o accidental o ingestión de toxinas, la terapia específica con azul de metileno se indica.
- La transfusión de sangre o la exanguinotransfusión puede ser útil en pacientes que están en estado de shock. El oxígeno hiperbárico se ha utilizado con éxito anecdótico en los casos graves (50).
USO AGUDO DE AZUL DE METILENO. La metahemoglobinemia adquirida es potencialmente mortal cuando metahemoglobina es mayor de 30 por ciento de la hemoglobina total. Aunque no existe de ningún estudio sistemático que compare el uso de azul de metileno con otros agentes o con placebo, el uso de azul de metileno se considera el tratamiento de elección.
Administrado por vía intravenosa en una dosis de 1 a 2 mg / kg durante cinco minutos, proporciona un transportador de electrones artificial para la reducción final de la metahemoglobina través de la vía dependiente de NADPH (figura 2) (5,1)
La respuesta suele ser rápida; la dosis se puede repetir en una hora si el nivel de metahemoglobina es todavía alto una hora después de la infusión inicial, pero el retratamiento con frecuencia no es necesario.
Sin embargo, la metahemoglobinemia de rebote puede ocurrir hasta 18 horas después de la administración azul de metileno, 60 por ciento son debidos a la absorción prolongada del agente implicado en sitios tópicos o entéricos (29). En consecuencia, es razonable realizar mediciones seriadas de los niveles de metahemoglobina después del tratamiento con AM con el fin de evaluar al paciente por empeoramiento posterior.
TOXICIDAD. Se debe tener precaución para evitar la sobredosificación, como grandes (mayores de 7 mg / kg) o las dosis acumuladas de AM puede provocar disnea y dolor en el pecho, así como la hemólisis en algunos sujetos susceptibles (51,52). Dado que la co-oximetría detecta AM como metahemoglobina, esta técnica no se puede utilizar para seguir la respuesta de los niveles de metahemoglobina a tratamiento con MB. Si fuera necesario, el método específico Evelyn-Malloy discriminará entre metahemoglobina y AM.
AM es un potente inhibidor reversible de la monoaminooxidasa A, una enzima responsable de descomponer la serotonina en el cerebro. Su uso en pacientes que toman medicamentos psiquiátricos serotoninérgicos puede resultar en altos niveles de serotonina del cerebro (es decir, el síndrome de la serotonina) y debe evitarse siempre que sea posible (53).
METAHEMOGLOBINEMIA INDUCIDA DAPSONA.
Marcada metahemoglobinemia puede ocurrir después del tratamiento de la dermatitis herpetiforme o infección por Pneumocystis (PCP) con dapsona.
La cimetidina, utilizada como un inhibidor selectivo de N-hidroxilación, puede ser eficaz en el aumento de la tolerancia del paciente a la dapsona, bajando el nivel de metahemoglobina crónicamente en más de un 25 por ciento (54,55). Dado que funciona lentamente, cimetidina no es útil para la gestión de la metahemoglobinemia sintomática aguda provocadas por el uso de dapsona.
PACIENTES CON DEFICIENCIA DE G6PD. No se les debe administrar AM a pacientes con deficiencia conocida de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), ya que la reducción de la metahemoglobina por AM es dependiente de NADPH generado por G6PD (figura 2). Como resultado, AM no sólo pueden ser ineficaz, sino que también es potencialmente peligroso, ya que tiene un potencial oxidante que puede inducir hemólisis en sujetos con deficiencia de G6PD (56).
Fuente UpToDate
REFERENCES
Darling R, Roughton F. The effect of methemoglobin on the equilibrium between oxygen and hemoglobin. Am J Physiol 1942; 137:56.
Eder HA, Finch C, McKee RW. CONGENITAL METHEMOGLOBINEMIA. A CLINICAL AND BIOCHEMICAL STUDY OF A CASE. J Clin Invest 1949; 28:265.
JAFFE ER, NEURMANN G. A COMPARISION OF THE EFFECT OF MENADIONE, METHYLENE BLUE AND ASCORBIC ACID ON THE REDUCTION OF METHEMOGLOBIN IN VIVO. Nature 1964; 202:607.
Yubisui T, Takeshita M, Yoneyama Y. Reduction of methemoglobin through flavin at the physiological concentration by NADPH-flavin reductase of human erythrocytes. J Biochem 1980; 87:1715.
Agarwal N, Nagel RL, Prchal JT. Dyshemoglobinemias. In: Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management, 2nd ed, Steinberg M (Ed), 2009. p.607.
Hegesh E, Hegesh J, Kaftory A. Congenital methemoglobinemia with a deficiency of cytochrome b5. N Engl J Med 1986; 314:757.
Congenital methemoglobinemia with cytochrome b5 deficiency. N Engl J Med 1986; 315:893.
Coleman MD, Coleman NA. Drug-induced methaemoglobinaemia. Treatment issues. Drug Saf 1996; 14:394.
Ash-Bernal R, Wise R, Wright SM. Acquired methemoglobinemia: a retrospective series of 138 cases at 2 teaching hospitals. Medicine (Baltimore) 2004; 83:265.
Kane GC, Hoehn SM, Behrenbeck TR, Mulvagh SL. Benzocaine-induced methemoglobinemia based on the Mayo Clinic experience from 28 478 transesophageal echocardiograms: incidence, outcomes, and predisposing factors. Arch Intern Med 2007; 167:1977.
Esbenshade AJ, Ho RH, Shintani A, et al. Dapsone-induced methemoglobinemia: a dose-related occurrence? Cancer 2011; 117:3485.
Hall NM, Jones FJ, Ainsworth CR, Fincher RK. Methemoglobinemia in patients undergoing esophagogastroduodenoscopy: a randomized controlled trial. Mil Med 2013; 178:701.
Hamon I, Gauthier-Moulinier H, Grelet-Dessioux E, et al. Methaemoglobinaemia risk factors with inhaled nitric oxide therapy in newborn infants. Acta Paediatr 2010; 99:1467.
Sankar J, Gupta A, Pathak S, Dubey NK. Death in an adolescent girl with methemoglobinemia and malaria. J Trop Pediatr 2012; 58:154.
Kusin S, Tesar J, Hatten B, et al. Severe methemoglobinemia and hemolytic anemia from aniline purchased as 2C-E (4-ethyl-2,5-dimethoxyphenethylamine), a recreational drug, on the Internet - Oregon, 2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012; 61:85.
Management guidelines for aniline exposure. http://www.atsdr.cdc.gov/mmg/mmg.asp?id=448&tid=79 (Accessed on February 23, 2012).
Jaffe E. Hereditary methemoglobinemias associated with abnormalities in the metabolism of erythrocytes. Am J Med 1962; 32:512.
Leroux A, Junien C, Kaplan J, Bamberger J. Generalised deficiency of cytochrome b5 reductase in congenital methaemoglobinaemia with mental retardation. Nature 1975; 258:619.
Ewenczyk C, Leroux A, Roubergue A, et al. Recessive hereditary methaemoglobinaemia, type II: delineation of the clinical spectrum. Brain 2008; 131:760.
Takeshita M, Tamura M, Kugi M, et al. Decrease of palmitoyl-CoA elongation in platelets and leukocytes in the patient of hereditary methemoglobinemia associated with mental retardation. Biochem Biophys Res Commun 1987; 148:384.
Takeshita M, Tamura M, Yoshida S, Yubisui T. Palmitoyl-CoA elongation in brain microsomes: dependence on cytochrome b5 and NADH-cytochrome b5 reductase. J Neurochem 1985; 45:1390.
Junien C, Leroux A, Lostanlen D, et al. Prenatal diagnosis of congenital enzymopenic methaemoglobinaemia with mental retardation due to generalized cytochrome b5 reductase deficiency: first report of two cases. Prenat Diagn 1981; 1:17.
Kaftory A, Freundlich E, Manaster J, et al. Prenatal diagnosis of congenital methemoglobinemia with mental retardation. Isr J Med Sci 1986; 22:837.
US FDA benzocaine warning. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm250264.htm (Accessed on March 13, 2014).
Henry LR, Pizzini M, Delarso B, Ridge JA. Methemoglobinemia: early intraoperative detection by clinical observation. Laryngoscope 2004; 114:2025.
Cohen RJ, Sachs JR, Wicker DJ, Conrad ME. Methemoglobinemia provoked by malarial chemoprophylaxis in Vietnam. N Engl J Med 1968; 279:1127.
Maran J, Guan Y, Ou CN, Prchal JT. Heterogeneity of the molecular biology of methemoglobinemia: a study of eight consecutive patients. Haematologica 2005; 90:687.
Barker SJ, Tremper KK, Hyatt J. Effects of methemoglobinemia on pulse oximetry and mixed venous oximetry. Anesthesiology 1989; 70:112.
Guay J. Methemoglobinemia related to local anesthetics: a summary of 242 episodes. Anesth Analg 2009; 108:837.
Barker SJ, Curry J, Redford D, Morgan S. Measurement of carboxyhemoglobin and methemoglobin by pulse oximetry: a human volunteer study. Anesthesiology 2006; 105:892.
Feiner JR, Bickler PE, Mannheimer PD. Accuracy of methemoglobin detection by pulse CO-oximetry during hypoxia. Anesth Analg 2010; 111:143.
Kelner MJ, Bailey DN. Mismeasurement of methemoglobin ("methemoglobin revisited"). Clin Chem 1985; 31:168.
Molthrop DC Jr, Wheeler RH, Hall KM, Prchal JT. Evaluation of the methemoglobinemia associated with sulofenur. Invest New Drugs 1994; 12:99.
Evelyn K, Malloy H. Microdetermination of oxyhemoglobin, methemoglobin, and sulfhemoglobin in a single sample of blood. J Biol Chem 1938; 126:655.
Jaffé ER. Hereditary methemoglobinemias associated with abnormalities in the metabolism of erythrocytes. Am J Med 1966; 41:786.
Jaffe ER, Hsieh HS. DPNH-methemoglobin reductase deficiency and hereditary methemoglobinemia. Semin Hematol 1971; 8:417.
BEUTLER E, BALUDA MC. METHEMOGLOBIN REDUCTION. STUDIES OF THE INTERACTION BETWEEN CELL POPULATIONS AND OF THE ROLE OF METHYLENE BLUE. Blood 1963; 22:323.
Board PG, Pidcock ME. Methaemoglobinaemia resulting from heterozygosity for two NADH-methaemoglobin reductase variants: characterization as NADH-ferricyanide reductase. Br J Haematol 1981; 47:361.
González R, Estrada M, Wade M, et al. Heterogeneity of hereditary methaemoglobinaemia: a study of 4 Cuban families with NADH-Methaemoglobin reductase deficiency including a new variant (Santiago de Cuba variant). Scand J Haematol 1978; 20:385.
Hegesh E, Calmanovici N, Avron M. New method for determining ferrihemoglobin reductase (NADH-methemoglobin reductase) in erythrocytes. J Lab Clin Med 1968; 72:339.
Prchal JT, Borgese N, Moore MR, et al. Congenital methemoglobinemia due to methemoglobin reductase deficiency in two unrelated American black families. Am J Med 1990; 89:516.
Vieira LM, Kaplan JC, Kahn A, Leroux A. Four new mutations in the NADH-cytochrome b5 reductase gene from patients with recessive congenital methemoglobinemia type II. Blood 1995; 85:2254.
Jaffe ER, Hultquist DE. Cytochrome b5 reductase deficiency and enzymopenic hereditary methemoglobinemia. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 7th ed, Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (Eds), McGraw-Hill, New York 1995. p.3399.
Shirabe K, Landi MT, Takeshita M, et al. A novel point mutation in a 3' splice site of the NADH-cytochrome b5 reductase gene results in immunologically undetectable enzyme and impaired NADH-dependent ascorbate regeneration in cultured fibroblasts of a patient with type II hereditary methemoglobinemia. Am J Hum Genet 1995; 57:302.
Yubisui T, Naitoh Y, Zenno S, et al. Molecular cloning of cDNAs of human liver and placenta NADH-cytochrome b5 reductase. Proc Natl Acad Sci U S A 1987; 84:3609.
Board PG. NADH-ferricyanide reductase, a convenient approach to the evaluation of NADH-methaemoglobin reductase in human erythrocytes. Clin Chim Acta 1981; 109:233.
Jenkins MM, Prchal JT. A novel mutation found in the 3' domain of NADH-cytochrome B5 reductase in an African-American family with type I congenital methemoglobinemia. Blood 1996; 87:2993.
Beutler E. Methemoglobinemia and other causes of cyanosis. In: Williams' Hematology, 5th ed, Beutler E, Lichtman MA, Coller B, Kipps TJ (Eds), McGraw-Hill, New York 1995. p.654.
Kaplan JC, Chirouze M. Therapy of recessive congenital methaemoglobinaemia by oral riboflavine. Lancet 1978; 2:1043.
Goldstein GM, Doull J. Treatment of nitrite-induced methemoglobinemia with hyperbaric oxygen. Proc Soc Exp Biol Med 1971; 138:137.
GOLUBOFF N, WHEATON R. Methylene blue induced cyanosis and acute hemolytic anemia complicating the treatment of methemoglobinemia. J Pediatr 1961; 58:86.
Harvey JW, Keitt AS. Studies of the efficacy and potential hazards of methylene blue therapy in aniline-induced methaemoglobinaemia. Br J Haematol 1983; 54:29.
MedWatch Safety Alert. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm265476.htm (Accessed on March 13, 2014).
Coleman MD, Rhodes LE, Scott AK, et al. The use of cimetidine to reduce dapsone-dependent methaemoglobinaemia in dermatitis herpetiformis patients. Br J Clin Pharmacol 1992; 34:244.
Coleman MD. Dapsone: modes of action, toxicity and possible strategies for increasing patient tolerance. Br J Dermatol 1993; 129:507.
Rosen PJ, Johnson C, McGehee WG, Beutler E. Failure of methylene blue treatment in toxic methemoglobinemia. Association with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Ann Intern Med 1971; 75:83.
Vichinsky EP, Lubin BH. Unstable hemoglobins, hemoglobins with altered oxygen affinity, and m-hemoglobins. Pediatr Clin North Am 1980; 27:421.
