¿Cual es su diagnóstico?

jueves, 18 de diciembre de 2008

Cual es el diagnóstico? Síndrome de Horner

Paciente de 62 años que consulta por dolor en región interescapular irradiado a región de hombro izquierdo de 3 meses de evolución tratada con medicación antiinflamatoria y corticosteroides sin respuesta.
Al ingreso al hospital Pintos, la paciente presenta una anormalidad facial.

Cual es el diagnóstico?

La paciente registraba antecedentes de fumadora importante hasta hace seis años.
En el examen físico se objetivó un síndrome de Horner izquierdo, consistente en ptosis incompleta ,

miosis y anhidrosis en la hemicara ipsilateral.
En la fosa supraclavicular izquierda se obsevaba una asimetría comparando con la derecha, y a la palpación se tocaba una zona indurada fija a los planos profundos y polilobulada que impresionaba como adenomegalias.
Se realizó una Rx de tórax (imagen) donde se observaba un mediastino alto ensanchado a la izquierda y una TAC que mostró una tumoración en lóbulo superior izquierdo.

Se llevó a cabo una biopsia escisional de adenomegalia de fosa supraclavicular que mostró metástasis de carcinoma indiferenciado de pulmón. En este momento se está realizando inmunomarcación de tejido ganglionar.
Es decir que se trata de un cáncer de pulmón que debutó con dolor dorsal ysíndrome de Horner izquierdo

SINDROME DE HORNER
Antecedentes

El syndrome de Horner resulta de una interrupción del tono simpático al ojo y se caracteriza por la clásica tríada de miosis, ptosis parcial, y ausencia de sudoración hemifacial (anhidrosis)Origen del términoFrançois Pourfour du Petit (1664-1741) describió primero esta condición en 1727 en animales de experimentación cortando los nervios en el cuello de perros y notando los trastornos que ocurrian en el ojo y la hemicara homolateral a la lesión neurológica. (1) En 1838 el clínico ingles Edgard Selleck Hare (1812-1838) hizo una descripción de un paciente que murió de un tumor en la región cervical. Fue mas profundamente descripto por Claude Bernard en 1852 (2)
Un reporte clínico del síndrome en un hombre que recibió un trauma en el cuello fue descripto en 1864 por los tres clínicos del ejército norteamericano: Silas Weir Mitchell (1829-1914), William Keen Jr. (1837-1932), and George Read Morehouse (1829-1905) (3). Mas tarde, en 1869, Horner describió una mujer de 40 años quien desarrolló las manifestaciones clásicas del síndrome (4) En 1958. D G Dirham documentó una familia en la que 5 personas en 2 generaciones fueron afectados (5) Esta rara condición genética es probablemente un rasgo dominante autonómico.
El término síndrome de Horner es comúnmente usado en paises ingleses, mientras que el término síndrome de Bernard-Horner es común en Francia.
El síndrome de von Passow es una asociación de síndrome de Horner con heterocromía del iris (6)
Patofisiología:La inervación simpática del ojo consiste en una vía de 3 neuronas. La primera neurona está en el hipotálamo ipsilateral y sus axones descienden por el tronco cerebral y la médula cervical hasta T1-T2. Esas fibras hacen sinapsis después de salir de la médula con el ganglio simpático cervical y hasta entonces son llamadas preganglionares. Una vez que hacen sinapsis con las células del ganglio cervical superior, las fibras de tercer orden viajan via carótida interna hasta la órbita, e inervan los músculos dilatadores del iris.
Las fibras simpáticas posganglionares también inervan el músculo de Mueller dentro del párpado. Este músculo es el responsable de iniciar la retracción del párpado durante la apertura palpebral. Las fibras simpáticas posganglionares, responsables de la sudoración facial siguen a la carótida interna hasta las glándulas sudoríparas de la cara. La interrupción en cualquier localización resulta en síndrome de Horner ipsilateral.
El síndrome de Horner puede ser el resultado de las siguientes condiciones:
* Lesión en la primera neurona (hipotálamo).
* Accidente cerebrovascular o tumor de tronco cerebral.
* Trauma de plexo braquial.
* Tumor (por ej Pancoast) o infección del vértice pulmonar.
* Lesión de fibras posganglionares.
* Disección carotídea (en un estudio 44% de los pacientes con disección de carótida extracraneal tuvo síndrome de Horner doloroso).
* Isquemia de la arteria carótida.
* Migraña.
* Neoplasia de fosa craneal media.

Frecuencia:El síndrome de Horner es poco común.
Morbi/mortalidad:Depende de la enfermedad de base.
Raza:No hay prerdilección por ninguna raza
Sexo: no hay predilección por sexo
Edad:No hay predilección por ninguna edad
Clínica:Los síntomas dependen de la enfermedad de base
Los pacientes pueden ser incapaces de abrir completamente el ojo afectado o de presentar trastornos de la sudoración en la hemicara afectada.
Los pacientes conlesiones preganglionares pueden tener enrojecimiento facial (flushing) (efecto arlequin) después de un ejercicio físico.
Los pacientes con lesiones posganglionares pueden tener dolor orbitario ipsilateral o cefalea de tipo “migraña like”
Raeder, un oftalmólogo noruego describió un paciente con combinación de dolor orbitario, miosis, y ptosis, síndrome que denominó paratrigeminal (9)
Cuando se asocia a disección carotídea los pacientes pueden presentarse con dolor ipsilateral en cuello, cabeza y cara
Los signos
Características pupilares:
La pupila del lado afectado puede ser redonda y contraida (miótica)
Los pacientes pueden tener pérdida del reflejo ciliospinal (aferente C2, C3). Las pupilas no se dilatan cuando la piel de la espalda es pinchada. Este hallazgo según muchos autores no es confiable
La anisocoria es mas evidente en la oscuridad. La pupila afectada se dilate mas lentamente que la pupila normal

Características faciales:
Los pacientes tienen la piel seca (anhidrosis) del mismo lado que la pupila afectada
Si la lesión es en la arteria carótida primitiva la pérdida de sudoración afecta toda la cara, y si la lesión es distal a la bifurcación la ausencia de sudoración está restringida a la frente y el lado de la nariz ipsilateral a la lesión
Otros hallazgos:
Los pacientes pueden tener ptosis parcial.
Pueden tener enoftalmos, aunque en general esto no ocurre, y la ptosis da la ilusión de enoftalmos, producido por la debilidad del músculo de Mueller, tanto en el párpado superior (causando ptosis parcial) como en el inferior
La amplitud de la acomodación aumenta.
La heterocromía del iris puede presentarse si la lesión es en un niño menor de 2 años. El iris afectado puede permanecer azul cuando el otro cambia a marrón. La pigmentación del iris está bajo control simpático durante el desarrollo, que es completado a los 2 años. La heterocromía del iris es infrecuente en pacientes con síndrome de Horner adquirido tardiamente en la vida.
Los pacientes pueden tener retracción del párpado contralateral .
Los pacientes pueden presentar disminución transitoria de la presión intraocular y cambios en la viscosidad de las lágrimas.
Los pacientes pueden no tener pliegue horizontal en el párpado ptosado especialmente en aquellos con síndrome de Horner congénito.
Los pacientes pueden tener enrojecimiento de la conjuntiva.

Causas:El síndrome de Horner puede ser congénito, adquirido, hereditario (autonómico dominante) La interrupción de las fibras simpáticas puede ocurrir en sistema nervioso central (entre el hipotálamo y el lugar de emergencia de la médula espinal (C8, T2), o en sistema nervioso periférico (por ejemplo en cadena simpática cervical, ganglio cervical superior, junto a la arteria carótida)
Causas centrales (raras)
El síndrome de Horner puede estar asociado con una lesión en el hipotálamo, hasta la médula en la región cervical superior. El síndrome medular lateral de Wallenberg (stroke), enfermedades desmielinizantes, y mas raramente trauma, o siringomielia pueden resultar en síndrome de Horner.
Es raro en el coma, pero el síndrome de Horner puede ocurrir ipsilateralmente a una gran hemorragia cerebral que afecta el tálamo. El síndrome de Horner ipsilateral en un paciente con parálisis laringea sugiere una lesión intramedular
El síndrome de Horner que ocurre en asociación con trauma medular sugiere lesión cervical alta, y no ocurre en lesiones por debajo de T2 o T3.

Causas periféricas:
El síndrome de Horner puede ser causado por lesiones en la cadena simpática, en el ganglio cervical superior, o acompañando a la arteria carótida como resultado de un tumor de Pancoast (carcinoma del vértice pulmonar), trauma, canulación de la vena yugular interna, o raramente de disección carotidea, trauma carotideo, colocación de un tubo en tórax para drenaje de derrame pleural (10), sarcoidosis, o tuberculosis en los ganglios cervicales (escrófula)
Un síndrome de Horner ipsilateral y neuropatía craneal afectando los pares craneales IX hasta XII puede estar asociado con compromiso carotideo, una rara pero fatal complicación de una infección del espacio faringeo.
La lesión común que causa síndrome de Horner, interfiere con las fibras preganglionares cuando ellas atraviesan la parte superior del tórax. Virtualmente todas las lesiones simpáticas posganglionares están localizadas intracranealmente o infraorbitariamente debido a que el ganglio cervical superior está cerca del cráneo.
El síndrome de Horner preganglionar indica una seria patología y con alta frecuencia se asocia a cáncer. Las causas comunes de síndrome de Horner incluyen trauma, disección aórtica, disección carotidea, y tumor de Pancoast, metástasis a los ganglios cervicales, y sarcoidosis o tuberculosis de los ganglios cervicales.
Un síndrome de Horner doloroso sugiere la posibilidad de disección de carótida interna.
El síndrome de Horner posganglionar tiene causas principalmente benignas (usualmente cefalea vascular). Las causas comunes de síndrome de Horner posganglionar incluyen trauma, cefalea histamínica y cirugía de cuello o de toroides

Diagnóstico diferencial
Anisocoria simple
Miosis senil
Pupila de Argyll Robertson.
Uso de drogas mióticas
Pupila de Adie-Holmes (contralateral)

Métodos de estudioImágenes:
Obtener una Rx de tórax para descartar un tumor del vértice pulmonar (carcinoma broncogénico apical) que es la causa más frecuente de síndrome de Horner.
Realizar TC de cráneo, si se sospecha ACV (stroke).
En el síndrome de Horner doloroso, obtener una angiografía por RMN con imágenes de sección cruzada del cuello para evaluar la posibilidad de disección carotidea

Procedimientos o maniobras diagnósticas
Los siguientes tests farmacológicos documentan la presencia o ausencia de una lesión simpática ocular e identifican el nivel de compromiso (preganglionar o posganglionar). Localizar la topografía de la lesión es importante debido a que las fibras preganglionares están asociadas a una mayor incidencia de cáncer que requiere investigaciones más profundas.
Tests que documentan la lesión ocular simpática
Test de la cocaína tópica:Agente: cocaína (2 a 4%)
Respuesta normal: dilatación
Síndrome de Horner: no hay respuesta midriática.
Mecanismo: la cocaína actúa como un agente simpáticomimético por inhibición de la recaptación de norepinefrina en la terminación del nervio. Por lo tanto, la midriasis ocurre en la pupila normal pero no en la pupila de Horner que tiene un déficit de norepinefrina
Observación: para asegurarse la certeza del test los resultados deben evaluarse a los 30 minutos después de administrar cocaína.
Desventaja: sustancia controlada, no hay disponibilidad, y sus metabolitos se detectan en la orina.
Test de la apraclonidina (actual test de elección)
Agente: apraclonidina (0,5%)
Respuesta normal: miosis relativa
Síndrome de Horner: midriasis relativa y recuperación de la ptosis
Mecanismo: la apraclonidina es un débil alfa 1 agonista y un fuerte alfa 2 agonista. En el síndrome de Horner hay una up-regulation de receptores alfa 1 que aumentan la sensibilidad a la apraclonidina. La supersensibilidad de denervación resulta en una dilatación pupilar y elevación del párpado en el lado anormal pero sin respuesta o leve miosis en el lado normal por la actividad alfa 2.
Observación: la apraclonidina está fácilmente disponible con una sensibilidad del 87% (12) Su efecto midriáticoen la pupila normal hace la interpretación mas fácil

Test para localización de la lesión (preganglionar o posganglionar)
Test de la hidroxianfetamina
Agente: hidroxianfetamina (1%)
Respuesta normal: dilatación (lesión preganglionar)
Síndrome de Horner: la no respuesta indica lesión posganglionar
Mecanismo: la hidroxianfetamina promueve la liberación de norepinefrina almacenada de las terminales axónicas posganglionares en la unión neuromuscular del músculo dilatador del iris, significando que si las células posganglionares y sus terminales en el músculo dilatador están intactas, la hidroxianfetamina liberará la norepinefrina almacenada y bloqueará la recaptación, ambas acciones promueven la dilatación.
Observación: al menos 24 hs deben pasar entre la administración de cocaína y el test de hidroxianfetamina debido a que la cocaína tiene la capacidad de inhibir la recaptación de hidroxianfetamina en la vesículas presinápticas que reducirán la certezaTratamiento

Tratamiento medico: hay que tratar la enfermedad de base. Se deben realizar apropiads consultas a especialidades como neumonología, neurología, neurooftalmología, internistas etc) para manejar la enfermedad de base.

Conclusiones: El síndrome de Horner es un complejo signo sintomatológico que se ofrece al clínico como un acertijo, abriendo las probabilidades de entidades causales de lo más variadas. Es así que las causas pueden ir desde un accidente cerebrovascular bulbo-medular lateral (síndrome de Wallenberg), pasando por un traumatismo en el cuello o un cáncer del vértice pulmonar que es el fantasma tan temido, y el peor escenario ante un paciente con este síndrome. Es además, el síndrome de Horner un pretexto para repasar la vía neurológica de la inervación simpática del ojo y de la cara, y un fiel ejemplo de la importancia de la obtención de una correcta historia clínica y un completo examen semiológico.
Por último, cada vez que veamos una ptosis incompleta, como la de nuestra paciente (imagen superior), debemos primero hacer un completo examen semiológico, y eventuales pruebas farmacológicas que nos permitan establecer si se trata o no de un síndrome, de Horner, luego hacer un diagnóstico topográfico de lesión y finalmente un diagnóstico etiológico, para considerar cual es el mejor tratamiento para nuestro paciente

Autor del artículo

Malvinder S Parmar, MB, MS, FRCP(C), FACP, Assistant Professor (VPT), Faculty of Medicine, University of Ottawa; Associate Professor, Department of Internal Medicine, Northern Ontario School of Medicine, Timmins and District Hospital, CanadaMalvinder S Parmar, MB, MS, FRCP(C), FACP is a member of the following medical societies: American College of Physicians, American Society of Nephrology, Canadian Medical Association, Ontario Medical Association, and Royal College of Physicians and Surgeons of Canada Disclosure: Nothing to disclose
Medical Editor
Philip Schulman, MD, Chief, Medical Oncology, Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; Clinical Professor, Department of Medicine, New York University School of MedicinePhilip Schulman, MD is a member of the following medical societies: American Association for Cancer Research, American College of Physicians, American Society of Clinical Oncology, American Society of Hematology, and Medical Society of the State of New York Disclosure: celgene Honoraria for Speaking and teaching; Amgen Honoraria for Speaking and teaching; genetech/idec Honoraria for Speaking and teaching


Fuente1. du Petit FP. Mémoire dans lequel il est démontré que les nerfs intercostaux fournissent des rameaux que portent des esprits dans les yeux. Paris, Mém: Hist Acad Roy Sci; 1727;1-19.
2. Bernard C. Des phénomènes oculo-pupillaires produits par la section du nerf sympathique cervical: ils sont indépendants des phénomènes vasculaires calorifiques de la tête. Comptes rendus de l'Académie des sciences, Paris. 1852;55:381-88.
3. Weir Mitchell S, Keen Jr W, Morehouse GR. Gunshot Wounds and Other Injuries of Nerves. Philadelphia: Lippincott; 1864. Reprinted, San Francisco: Norman Publishing; 1989.
4. Horner JF. Über eine Form von Ptosis. Klinische Monatsblätter für Augenheilkunde, Stuttgart. 1869;7:193-8.
5. Durham DG. Congenital hereditary Horner's syndrome. AMA Arch Ophthalmol. Nov 1958;60(5):939-40. [Medline].
6. von Passow A. Okulare Paresen im Symptomenbilde des "Status dysraphicus", zugleich ein Beitrag zur Ätiologie der Sympathikusparese (Horner-Syndrom und Heterochromia iridis). Münchener medizinische Wochenshrift. 1934;74:1243-9.
7. Krasnianski M, Georgiadis D, Grehl H, Lindner A. [Correlation of clinical and magnetic resonance imaging findings in patients with brainstem infarction]. Fortschr Neurol Psychiatr. May 2001;69(5):236-41. [Medline].
8. Biousse V, Touboul PJ, D'Anglejan-Chatillon J, Lévy C, Schaison M, Bousser MG. Ophthalmologic manifestations of internal carotid artery dissection. Am J Ophthalmol. Oct 1998;126(4):565-77. [Medline].
9. Raeder JG. Brain. Oxford: 1924:47;149-158.
10. Rombolá CA, Atance PL, Honguero Martínez AF. Claude Bernard-Horner Syndrome as a Rare Complication of Postoperative Pleural Drainage. Arch Bronconeumol. 2008;44:116-7. [Medline].
11. Morales J, Brown SM, Abdul-Rahim AS, Crosson CE. Ocular effects of apraclonidine in Horner syndrome. Arch Ophthalmol. Jul 2000;118(7):951-4. [Medline].
12. Koc F, Kavuncu S, Kansu T, Acaroglu G, Firat E. The sensitivity and specificity of 0.5% apraclonidine in the diagnosis of oculosympathetic paresis. Br J Ophthalmol. Nov 2005;89(11):1442-4. [Medline].
13. Adams RD, Victor M. Eye signs in neurologic diagnosis. In: Principles of Neurology. 5th ed. New York: McGraw-Hill, Inc; 1993:375-9.
14. Biousse V, Touboul PJ, D'Anglejan-Chatillon J, Levy C, Schaison M, et al. Ophthalmologic manifestations of internal carotid artery dissection. Am J Ophthalmol. Oct 1998;126(4):565-77. [Medline].
15. Birch C. Horner. In: Names We Remember 56 Eponymous Medical Biographies. Kent, England: Ravenswood, Beckenham; 70-72.
16. Bucci T, Califano L. Bernard-Horner's syndrome: unusual complication after neck dissection. J Oral Maxillofac Surg. Apr 2008;66(4):833. [Medline].
17. Dziewas R, Konrad C, Drager B, Evers S, Besselmann M, Ludemann P, et al. Cervical artery dissection--clinical features, risk factors, therapy and outcome in 126 patients. J Neurol. Oct 2003;250(10):1179-84. [Medline].
18. Lee JH, Lee HK, Lee DH, Choi CG, Kim SJ, Suh DC. Neuroimaging strategies for three types of Horner syndrome with emphasis on anatomic location. AJR Am J Roentgenol. Jan 2007;188(1):W74-W81. [Medline].
19. Magalini SI, Magalini SC. Dictionary of Medical Syndromes. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 1997.
20. McCorry D, Bamford J. Painful Horner's syndrome caused by carotid dissection. Postgrad Med J. Mar 2004;80(941):164. [Medline].
21. Merrison AF, Lhatoo SD. Horner's syndrome postpartum. BJOG. Jan 2004;111(1):86-8. [Medline].
22. Morris JG, Lee J, Lim CL. Facial sweating in Horner's syndrome. Brain. Sep 1984;107 ( Pt 3):751-8. [Medline].
23. Nautiyal A, Singh S, DiSalle M, O'Sullivan J. Painful Horner syndrome as a harbinger of silent carotid dissection. PLoS Med. Jan 2005;2(1):e19. [Medline].
24. Piccoli M, Golinelli M, Colli G, Mullineris B, Melotti G. Homer syndrome after thoracoscopic apicectomy for spontaneous pneumothorax as a complication of chest tube placement. Chir Ital. Nov-Dec 2007;59(6):887-9. [Medline].
25. Walton KA, Buono LM. Horner syndrome. Curr Opin Ophthalmol. Dec 2003;14(6):357-63. [Medline].
26. Weiner WJ, Goetz C. Disorders of ocular movement and pupillary function. In: Neurology for the Non-neurologist. 1999. Lippincott, Williams & Wilkins; 4th ed:242-5.

JUSTO A TIEMPO

Justo a tiempo.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicinaUna joven de 15 años no había podido concurrir a la escuela por tres meses debido a excesiva fatiga. Los últimos siete meses había tenido dificultad respiratoria al esfuerzo, aunque no sibilancias ni tos. Durante ese tiempo ella había perdido 6,8 kg de peso y tenía amenorrea. Sus familiares asociaban el comienzo de sus síntomas con la aplicación derefuerzo de la vacuna difteria-tétanos y sarampión. La paciente no tenía antecedentes de enfermedades importantes, y su historia familiar no era de interés médico.
Estaba delgada y pálida. Pesaba 40 kg y su altura era de 155 cm. Su respiración no era laboriosa; su frecuencia cardiaca de 94 por minuto, regular, y sin galope; su TA era de 87/52 mm Hg, y estaba afebril. Tenía múltiples nevus ninguno de los cuales tenía características anormales. Sus pilares amigdalinos estaban rojos pero sin exudado, y tenía pequeñas adenomegalias cervicales anteriores y posteriores. El resto del examen era normal. Una muestra de materia fecal fue negativa para sangre oculta.

La pérdida de peso, dificultad respiratoria y la amenorrea no se ven en el síndrome de fatiga crónica. Los trastornos que pueden afectar a los niños y adolescentes, diferentes del síndrome de fatiga crónica incluyen la enfermedad de Crohn, u otras enfermedades granulomatosas, anorexia nerviosa, hipertiroidismo, condiciones malignas, enfermedades autoinmnes, tuberculosis, y síndrome de malabsorción tal como enfermedad celíaca.Los trastornos respiratorios son síntomas poco frecuentes en las entidades mencionadas a menos que tenga severa anemia.

El laboratorio inicial así como la evaluación radiográfica reveló lo siguiernte: glóbulos blancos 7400 con fórmula normal; hemoglobina 13,6g/dl; hematocrito39,7% plaquetas 295.000/mm3; VCM 77,2 um3; eritrosedimentación 38 mm; nivel de inmunoglobulinas dentro de lo normal, albúmina 4 gr/dl; LDH 580 UI /L. Enzimas hepáticas sp, test para CMV, Epstein-Barr, ASTO y FAN negativos.

Con tantos resultados normales en una niña que parece crónicamente enferma, la enfermedad de Crohn, la anorexia nerviosa y alguna condición maligna debe ser considerada.
La paciente volvió una semana más tarde con fatiga y nuevos síntomas, dolor epigástrico, y nauseas. Fue admitida al hospital. En el interin, un lunar fue extirpado el cual no mostró ser displásico. Su examen físicono cambió. Los estudios de laboratorio revelaron niveles normales de tiroxina, TSH, amilasa, calcio, magnesio, proteínas totales y albúmina. Una seriada gastroduodenal y un tránsito del delgado demostró una marcada hiperplasia linfoide del ileon terminal. Después de la consulta gastroenterológica una endoscopía alta y una colonoscopía fueron llevadas a cabo. El único hallazgo anormal fue una apariencia nodular del antro gástrico: el colon y el ileon terminal impresionaban normales. Se encontró Helicobacter pylori fue encontrado en el antro en un análisis histológico, mientras que las muestras de mucosa del duodeno, ileon, y colon mostraron solo leve infiltrado eosinofílico.

H. pylori puede ser causa de dolor y nauseas, pero, es el problema primario? H.pylori es improbable que cause fatiga o amenorrea. Yo he visto asociación entre H pylori con otras condiciones, tales como enfermedad inflamatoria intestinal y estados de inmunodepresión, pero su relación con esos estados es incierta. Por lo tanto, yo trataría el H. pylori aunque no esperaría la resolución de todos los síntomas y signos. Una TAC de abdomen para evaluar retroperitoneo buscando adenomegalias o enfermedad metastásica puede ser útil. Además, una cuidadosa historia clínica orientada a laimagen corporal de la niña y hábitos de alimentación son necesarios.
La paciente fue tratada con amoxicilina, metronidazol y susalicilato de bismuto. Ella era capaz de comer una dieta regular así que fue dada de alta, pero volvió al hospital tres días más tarde con vómitos biliosos, dolor abdominal difuso y deshidratación. Aunque la frecuencia de sus deposiciones y la consistencia eran normales, experimentaba cierta urgencia con cada deposición. El nivel de electrolitos séricos era el siguiente: sodio 134meq/l potasio 3,9 meq/l cloro 96 meq/l; dióxido de carbono 16 mmol/l. Los resultados de un análisis completo de sangre y de orina fueron normales. Las Rx de abdomen tomadas tomadas en decúbito dorsal y de pie, no demostraron obstrucción ni perforación, aunque los pliegues en la tercera porción del duodeno estaban engrosados de manera inespecífica.
La revisión de la medicación reveló que la dosis de metronidazol era grande (60 mg/kg de peso/día); la dosis fue reducida, y se agregó omeprazol al régimen terapéutico.Los síntomas agudos se resolvieron. Debido a los eosinófilos encontrados en la biopsia intestinal previa, se le indicó una dieta libre de lacteos. Los síntomas intestinales se resolvieron, comenzó a ganar peso y fue dada de alta. Sin embargo, fue reinternada dos semanas mas tarde con dolor abdominal en cuadrante superior izquierdo, vómitos, diarrea, y deshidratación. El examen reveló una TA de 83/44 y un pulso de 96 por minuto. Había perdido otros 2,1 kg de peso y tenía dolor abdominal sin signos peritoneales. Se la notaba severamente desnutrida.

La paciente stá empeorando. Esto, claramente no es atribuible a H. pylori, así que es tiempo de reevaluar el caso clínico desde el principio. El diagnóstico diferencial incluye enfermedad inflamatoria intestinal, anorexia nerviosa, síndrome de Munchausen, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad malignaabdominal tal como linfoma o tumor neuroendocrino. Además de repetir los tests de laboratorio necesitamos llevar a cabo estudios de imágenesy quizás otra endoscopía. Si las biopsias repetidas son consistentes con gastritis eosinofílica un tratamiento de prueba con prednisona estaría indicado.Los niveles de electrolitos, calcio, magnesio, y fósforo fueron normales; los niveles de alanino amino transferasas y lipasa estaban mínimamente elevados. Una Rx de tórax, una Rx de abdomen y una RMN de cerebro no mostraron anormalidades. Una nueva endoscopía mostró gastritis en resolución, y otra colonoscopía fue normal. Un leve infiltrado eosinofílico se encontró en estómago, duodeno y recto. H. pylori no se encontró en la nueva biopsia gástrica.
La orina enviada para análisis en la internación anterior fue positiva para emetina a un nivel de 50 ng/ml. Tanto la paciente como sus familiares negaron firmemente usar ipecacacuana, que es un agente vomitivo. Se intentó comenzar con alimentación enteral por sonda nasogástrica pero debió interrumpirse por vómitos persistentes. Se comenzó alimentación parenteral. El consultante endocrinólogo consideró la amenorrea de la paciente como secundaria a trastornos de la alimentación.

Felicitaciones al que se le ocurrió pedir investigación de emetina en orina pensando en envenenamiento. Si se asume este resultado como válido, la pregunta es si esta intoxicación es auto inducida (esto es parte de la bulimia), o si la paciente está siendo envenenada por un miembro de la familia. Yo estoy de acuerdo que todos los esfuerzos deben ser puestos para evitar nuevas ingestas de emetina. Asumo que la paciente y sus familiares deben ser sometidos a una detallada evaluación psiquiátrica.Una completa investigación psiquiátrica fue diferida, y mas bien se consideró la consulta con el servicio de protección a menores. Durante este tiempo la niña tuvo una taquicardia sinusal persistente ( frecuencia cardiaca de 112 a 133 latidos por minuto) a pesar de la correcta hidratación. La TA era de 81/40 a 110/56 mmHg. Se sospechó cardiotoxicidad por emetina.
Durante el curso de la hospitalización, los siguientes niveles de electrolitos séricos fueron recibidos: Sodio 128 meq/l; Potasio 6,3 meq/l; Cloro 94 meq/l; y dióxido de carbono, 15 mmol/l.
Cual es el diagnóstico? 

Las anormalidades de los electrolitos séricos sugieren insuficiencia adrenal. Pueden esas alteraciones ser inducidas por la nutrición parenteral? Está la paciente recibiendo diuréticos ahorradores de potasio? Este nivel de electrolitos sugieren leve acidosis metabólica más que alcalosis hipoclorémica, que es lo que debiera esperarse en una paciente con vómitos crónicos. Ciertamente yo la evaluaría para insuficiencia adrenal.Una evaluación psiquiátrica no sostuvo el diagnóstico de trastornos de alimentación. Repetidos tests en búsqueda de emetina tanto en sangre como en orina fueron negativos. La paciente no estaba tomando diuréticos y el hallazgo de la anormalidad electrolítica persistió a pesar de la vigorosa hidratación pareneteral.
Los niveles de corticotrofina fueron medidos y se encontró en valores de 800 pg/ml (límite superior normal, 100 pg/ml). El cortisol plasmático era indetectable antes y 30 minutos después de la administración de 0,25 mg de cosyntropin. La aldosterona plasmática era indetectable y la actividad de renina plasmática estaba marcadamente elevada (44 ng/ml/hora). Las muestras de sangre fueron tomadas con la paciente en posición sentada el día en que el sodio sérico era de 131 meq/l y la ingesta de sodio era de 90 meq en 24 hs. Los hallazgos fueron consistentes con enfermedad de Addison.
La paciente fue tratada con hidrocortisona y fludrocortisona, con rápida normalización del nivel de electrolitos, mejoró el apetito y recuperó el peso. Las menstruaciones reaparecieron tres meses después.

Como reflexión, la única forma de haber hecho antes el diagnóstico de enfermedad de Addison si hubiera puesto a la enfermedad en la lista de diagnósticos diferenciales de anorexia nerviosa, pero no lo hice.Comentario:

Los finales catastróficos acechan a los pacientes que presentan enfermedades graves y que no solo son raras, sino que también se presentan con síntomas y signos atípicos o inespecíficos. Los pacientes con enfermedades que llenan esta descripción, se ven sometidos a una gran cantidad de estudios y de tests tratando de arribar al diagnóstico. Muchos pacientes mueren, debido a que un correcto diagnóstico es nunca llevado a cabo y aún después de la autopsia el misterio a menudo persiste.
Una y otra vez la desafortunada niña describía sus síntomas como debilidad, dificultad respiratoria, dolor abdominal, nausea, vómitos, diarrea, pérdida de peso, y severa malnutrición.
El examen nunca demostró ningún hallazgo más allá que taquicardia, hipotensión leve y deshidratación. Ni la paciente ni el clínico y otros consultantes, ni el médico que hizo el análisis del caso consideraron el diagnóstico correcto, enfermedad de Addison, en base a los hallazgos clínicos. El diagnóstico fue obvio cuando hiponatremia, hipercalemia e hipobicarbonatemia desarrollaron meses después de la presentación inicial. Mientras tanto la paciente fue sometida a docenas de análisis de sangre, estudios inmunológicos, endoscopías, centelleogramas, otros tests radiográficos y biopsias. Además, hubo un tema de envenenamiento con ipecacuana debido a un desafortunado falso test positivo para emetina, y la posibilidad de una causa psiquiátrica fue asimismo considerada.
Quien tiene la culpa en este caso? Retrospectivamente, el diagnóstico parece obvio. Fatiga, debilidad, deshidratación e hipotensión son las manifestaciones clásicas de la enfermedad de Addison, y los infiltrados eosinofílicos en el intestino así como la hiperplasia linfática en la endoscopía pueden también estar relacionados con la insuficiencia adrenal. Un raro diagnóstico, que es obvio en retrospectiva, no es, sin embargo tan obvio prospectivamente. Cuando los hallazgos del paciente son inespecíficos (como lo fueron en este caso) el número de posibilidades diagnósticas es a menudo enorme, y los clínicos a usualmente comienzan la investigación diagnóstica considerando y excluyendo los diagnósticos mas comunes. A medida que los diagnósticos mas comunes se van descartando se comienzan a considerar trastornos menos comunes. Desafortunadamente en este caso, la enfermedad de Addison no fue considerada en la lista de diagnósticos diferenciales hasta que casi fue demasiado tarde para salvar la vida de la paciente.
No se puede culpar a ninguno de los clínicos que asitieron a la paciente por no considerar el diagnóstico correcto antes, pero si, sería irresponsable si este caso no sirviera como aprendizaje y no se aprovecha la lección de este paciente. La enfermedad de Addison es muy rara en este grupo etáreo. De hecho, en niños, la insuficiencia suprarrenal es mas común en el período neonatal como consecuencia de un defecto en la síntesis de hormonas adrenales. La adrenoleucodistrofia da cuenta de una gran fracción de los casos de enfermedad de Addison en la niñez tardía, pero la mayoría de los pacientes, sino todos son varones. (1) Finalmente, la gran mayoría de pacientes con enfermedad de Addison tienen hiperpigmentación y un típico patrón electrolítico cuando son vistos por primera vez. (2) No obstante, como ilustra este caso, la enfermedad de Addison, aunque rara, ocurre, y puede estar presente por largos períodos sin sus manifestaciones clásicas.Quizás la única forma de hacer este diagnóstico antes hubiese sido apreciar que ninguno de los otros diagnósticos explicaban todos los hallazgos clínicos. En este punto un recurso clínico podría haber sido explorar la lista de condiciones (no importa cuan raras y atípicas fueran) De hecho, cuando un diagnóstico es correcto, debe explicar todos los hallazgos anormales así como los hallazgos normales.
La paciente sobrevivió no solo a su enfermedad sino a la miríada de tests y tratamientos administrados antes de que el revelador conteo de electrolitos revelara el diagnóstico. Afortunadamente esto ocurrió “justo a tiempo”.Fuente:
"Just in Time" Solving clinical problem solving. ("The New England Journal of Medicine")January 4-1996)
David J. Keljo, M.D., Ph.D., and Robert H. Squires, M.D.

1) Bethune JE. The diagnosis and treatment of adrenal insufficiency. In: DeGroot LJ, Besser GM, Cahill GF Jr, et al., eds. Endocrinology. 2nd ed. Vol. 2. Philadelphia: W.B. Saunders, 1989:1647-59.
2)Nerup J. Addison's disease -- clinical studies: a report of 108 cases. Acta Endocrinol (Copenh) 1974;76:127-141.[Medline

Imagenes de Medicina

Imágenes de la sala. Eritema multiforme

Paciente de 24 años que se interna en hospital Pintos de Azul por presentar eritema multiforme secundario a la administración de amoxicilina por faringitis. Algunas lesiones muestran las típicas formas en iris o en escarapela con un centro más claro.

Imagenes de medicina

Imágenes de la sala. Sarcoma de Kaposi asociado a LES

Paciente internada en servicio de Clínica Médica del hospital Pintos de Azul. Mujer de 74 años con diagnóstico de Lupus eritematoso sistémico desde hace 14 años, que presentó durante el tratamiento con altas dosis de corticosteroides sarcoma de Kaposi en miembro inferior izquierdo que mejoró con el descenso de la inmunosupresión.
Actualmente se encuentra internada por TEP subagudo en el contexto de síndrome antifosfolipídico asociado a LES , con hipertensión pulmonar ( presión sistólica arteria pulmonar estimada por eco de 60 mmHg)
En la imagen se observan las lesiones el sarcoma de Kaposi en estado de involución

metahemoglobinemia por dapsona

Paciente de 39 años que se interna en  shock room de nuestro hospital enviada por su médico cardiólogo por disnea y cianosis.

Su enfermedad comenzó el día antes de la internación (19/10/2014), con cefalea de tipo opresiva de baja intensidad y sensación de mareo y embotamiento, cambios de humor y astenia marcada. La paciente notaba que “estaba lenta” en sus movimientos lo cual fue confirmado por su madre quien también dice que todos sus movimientos eran pausados.  Al día siguiente por la mañana (20/10/2014) en su trabajo (maestra de grado), sus alumnos le hacen notar que tenía un color azulado de piel y mucosas (y que “parecía Morticia”, de la familia Adams), por lo que decide consultar a un centro de enfermería donde la encuentran normotensa pero con una frecuencia cardíaca de 120 por minuto por lo que se le aconseja que vea a su cardiólogo. En la consulta con el cardiólogo pocos minutos después este constata cianosis generalizada, taquicardia y taquipnea por lo que la interna.

ANTECEDENTES PATOLÓGICOS: 

Obesidad BMI 30. HTA , colecistectomía por litiasis y psoriasis de larga data. Tabaquismo intenso de 40 cigarrillos por día desde hace varios años

El día 14/10/2014, es decir 5 días antes de comenzar su enfermedad actual,   comienza a tomar dapsona 100 mg/12 horas y ataraxone 25 mg/día  indicados por su dermatólogo debido a psoriasis.

Al ingreso al shock room y posteriormente a UTI, la paciente presenta temperatura axilar 36,3°C,  TA 160/100 mm Hg, frecuencia cardíaca de 124 por minuto, y frecuencia respiratoria de 24 por minuto.

En el examen físico no hay signos de insuficiencia cardíaca, no hay soplos, frotes ni galope, y el examen del aparato respiratorio no reveló anormalidades. El abdomen era globoso pero indoloro a la palpación superficial y profunda.

Laboratorio de ingreso Hto 41% GB 8800 Plaquetas 272.000/mm3. Na 141 meq/L, K 3,54. Creatinina 0,70 mg/dl, urea 19 mg/dl. Bilirrubina 0,89, FAL 136 UI/L, TGO 11, TGP 17, DAP TEST negativo. Coagulograma normal. PH 7,43. Gases venosos PO2 34, PCO2 33, HCO3 22, Sat 69%.

Rx de tórax parece haber una mayor densidad bibasal que podría corresponder a densidades mamarias, pero sin signos de redistribución de flujo ni otros signos de insuficiencia cardíaca.

En el ECG se observó taquicardia sinusal, eje a la derecha y patrón de S1 Q3 T3

Se interpretó el cuadro inicialmente como tromboembolismo pulmonar y se comenzó anticoagulación con enoxaparina 80 mg/12 horas.

Se solicitó dímero D que fue 112 ng/ml (normal hasta 400).

Ecocardiograma 2D: insuficiencia mitral de grado leve, cavidades derechas con diámetro y función conservadas, cavidades izquierdas con diámetro y función conservadas, pericardio libre. No se pudo realizar eco Doppler venoso de miembros inferiores. 

TC de tórax con angio TC: “estudio subóptimo para la evaluación de las arterias pulmonares por falta de fase arterial pulmonar. Consolidaciones del espacio aéreo basal bilateral con broncograma aéreo y líquido pleural laminar asociado”

Se descartó tromboembolismo pulmonar con estos elementos y se comenzó a pensar en metahemoglobinemia asociada a administración de  Dapsona.

Se solicitó dosaje de metahemoglobina

Por no tener disponibilidad de azul de metileno se comenzó con ácido ascórbico (vit C)

Al día siguiente los gases:  PH 7,16, PO2 76,2, PCO2 35,9, HCO3 12,7, EB -15,9. Sat 91,6%

La PCO2 esperada es de 27,05 +/- 2= Acidosis metabólica + acidosis respiratoria

Anión GAP 33,3

Delta GAP (13,3) mayor que delta bicarbonato (11,3) (Acidosis metabólica con GAP alto + alcalosis metabólica oculta). Por lo tanto no se indica bicarbonato para corregir acidosis metabólica. Probable sobredosis de ácido ascórbico.

Se recibió dosaje de metahemoglobina que fue de 16% (Método HPLC). (Valor de referencia hasta 1%). La muestra fue tomada 3 días después de internada y después de la administración de ácido ascórbico.

Se solicitan gases venosos para ver diferencia A-V.

Gases venosos: PH 7,49, PCO2 36,1, PO2 92, HCO3 27,3 Sat de O2 97,6.

Ionograma:  Na 140,  K 3,24,  Cl 94.

Diferencia A-V menos de 5 vol (no se está entregando oxígeno en los tejidos lo que apoya el diagnóstico de metahemoglobinemia.

CONCLUSIONES DEL CASO

Paciente de 39 años tratada hacía pocos días con una dosis alta de dapsona por psoriasis que presentó síntomas clínicos de metahemoglobinemia y que evolucionó favorablemente con el correr de las horas una vez suspendido el agente agresor. Los niveles de metahemoglobina fueron de 16% por lo que no era estrictamente necesario el uso de azul de metileno como agente reductor. En su lugar se utilizó ácido ascórbico ya que la paciente estaba sintomática. 

Digamos que dapsona es un fármaco que produce con frecuencia metahemoglobinemia por lo que hay que estar atentos a su aparición sobre todo los primeros días de tratamiento. 

METAHEMOGLOBINEMIAS

INTRODUCCIÓN.

Hay dos tipos de metahemoglobinemias: congénitas y adquiridas.

La metahemoglobinemia congénita se caracteriza por una incapacidad en la reducción enzimática de la metahemoglobina con lo cual aumenta la hemoglobina en estado  férrico en lugar de volver a su estado natural funcional que es el estado ferroso. Los pacientes afectados están cianóticos pero generalmente asintomáticos.

La metahemoglobinemia adquirida típicamente resulta de la ingestión de fármacos específicos o agentes que causan un aumento en la producción de metahemoglobina. Puede ser una enfermedad fatal.

FISIOPATOLOGÍA.

La metahemoglobina es un estado alterado de la hemoglobina en la que el hierro en estado ferroso (Fe2 +)  se oxida al estado férrico (Fe3 +). Los grupos hemo férricos de metahemoglobina son incapaces de unirse al oxígeno. Además, se aumenta la afinidad por el oxígeno de los hemos ferrosos restantes en el tetrámero de hemoglobina (1). Como resultado, la curva de disociación de oxígeno se "-desplazar a la izquierda" (figura1)

Figura 1. Se ve la curva de disociación de la oxihemoglobina normal del adulto (hemoglobina A línea sólidas). Se  nota que la hemoglobina està saturada al 50% con una presiòn parcial de oxìgeno de 27 mm Hg (la P50 es 27 mm Hg), y està 100 por ciento saturada a una PaO2 de 100 mm Hg. Se muestra aquì las curvas que estàn desviadas a la izquierda (lìnea azul que representa un aumento de la afinidad por el oxìgeno) y desviada a la derecha (línea roja representando disminución de afinidad por el oxìgeno). El efecto “a la derecha” o “a la izquierda” de la curva es màs pronunciado a bajas presiones parciales de oxìgeno.  En el ejemplo mostrado la curva a la derecha significa que la hemoglobina puede suministrar aproximadamente 70% de su oxìgeno unido  a una Po2 de 27 mm Hg. En contraste lacurva a laizquierda puede liberar solo 35% de su oxìgeno unido a esa Po2.  

 El efecto neto es que el paciente con aumento de las concentraciones de metahemoglobina tiene una anemia funcional mayor de lo que sugieren los datos de laboratorio. Las moléculas de hemoglobina circulantes que contienen metahemoglobina son incapaces de transportar oxígeno, y el resto de la oxihemoglobina tiene un aumento de la afinidad por el oxígeno lo que hace que no se libere en los tejidos.  

FORMACIÓN Y REDUCCIÓN DE LA METAHEMOGLOBINA.

En individuos normales, la autooxidación de la hemoglobina a metahemoglobina se produce de forma espontánea a una velocidad lenta, cada día la conversión es de 0,5 a 3 por ciento de la hemoglobina disponible para metahemoglobina (2,3). Este autooxidación es contrapesada con la reducción de metahemoglobina por los mecanismos descritos a continuación, mecanismos que actúan para mantener un nivel  de metahemoglobina de aproximadamente 1 por ciento de la hemoglobina total en individuos normales.

Hay dos vías para la reducción de la metahemoglobina en hemoglobina:

• La vía sólo fisiológicamente importante es la reacción dependiente de NADH catalizada por el citocromo b5 reductasa (B5R).
• Una vía alternativa que no es fisiológicamente activa utiliza NADPH generado por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) en la derivación de la hexosa monofosfato. Sin embargo, normalmente no es portador de electrones presente en las células rojas de la sangre para interactuar con metahemoglobina reductasa NADPH. Receptores de electrones administrados Extrínsecamente, como el azul de metileno (MB) y riboflavina (figura 2) son obligatorias para esta vía para que se active (4). Esta vía se vuelve clínicamente importante para el tratamiento de la metahemoglobinemia.

Figura 2. La vía mayor para la reducción de la metahemoglobina es la vía de la citocromo b5 reductasa (flecha gruesa). The major pathway for methemoglobin reduction is via cytochrome b5 reductase (thick arrows).  Un avìa alternative que require un acceptor de electrons exògeno tal como el azul de metileno  es la vìa de la NADPH metahemoglobina reductasa.

ETIOLOGÍA

CAUSAS CONGÉNITAS. 

La mayoría de los casos de los metahemoglobinemias hereditarias menos comunes son debido a deficiencia homocigota o heterocigota  de  citocromo b5 reductasa 3. Otra causa es la hemoglobina M 

CAUSAS ADQUIRIDAS. 

La mayoría de los casos de metahemoglobinemia son adquiridas y son el resultado del aumento de la formación de metahemoglobina por diversos agentes exógenos (tabla 1) (5,8).

Los medicamentos y anestésicos tópicos - dapsona y agentes anestésicos tópicos (por ejemplo, benzocaína, lidocaína, prilocaína) parecen ser los agentes precipitantes más comunes de la metahemoglobinemia adquirida (tabla 1)

DAPSONA. En una revisión de 138 pacientes con metahemoglobinemia adquirida, el uso de dapsona representó el 42 por ciento de los casos, con un nivel de metahemoglobina media de 7,6 por ciento (rango de 2 a 34 por ciento) (9). En un segundo estudio, metahemoglobinemia se observó en aproximadamente el 20 por ciento de los pacientes de oncología pediátrica que recibieron dapsona para el tratamiento / prevención de la infección por Pneumocystis carinii (PCP) (11).

Dado que  dapsona sufre recirculación enterohepática, los niveles sanguíneos de este medicamento puede permanecer elevado durante algún tiempo. Por consiguiente, los niveles  de metahemoglobina deben seguirse; retratamiento con azul de metileno puede ser necesario si los niveles de metahemoglobina se mantienen elevados.

AGENTES ANESTÉSICOS TÓPICOS. Los casos más graves de metahemoglobinemia adquirida se han visto después del uso de benzocaína al 20 por ciento en pulverización tópica. A modo de ejemplo, los niveles de metahemoglobina pico medias altas (media del 32 por ciento) tras la administración benzocaína se observaron en 19 de 28.478 pacientes que fueron sometidos a ecocardiografía transesofágica en una institución (10). La incidencia de la metahemoglobinemia fue de 0,07 por ciento. El mecanismo molecular que explica esta asociación no se ha dilucidado. 

ÓXIDO NÍTRICO INHALADO (NO). El óxido nítrico inhalado (NO) está aprobado para el tratamiento de niños con hipertensión pulmonar debido a su efecto vasodilatador sobre los vasos pulmonares. Durante la liberación de unión y de NO a la hemoglobina, metahemoglobina se forma a una velocidad superior. En un estudio de 81 prematuros y 82 recién nacidos a término, metahemoglobina fue por encima del 5 por ciento en un recién nacido a término, y entre 2,5 y 5 por ciento en 16 lactantes (13).

ANILINA Y SUS DERIVADOS. Una mujer joven que trabaja en una pintura y tinte de fundición a presión empleando tintes de anilina se presentó al servicio de urgencias con cianosis, fiebre y alteración del sensorio y murió de metahemoglobinemia severa. Mientras que la metahemoglobinemia se atribuyó inicialmente a un medicamento que estaba tomando (cloroquina), la relación casual a colorante de anilina no se pudo excluir 14).

Dos jóvenes que consumieron drogas recreativas desarrollaron metahemoglobinemia severa y el agente agresor fue identificado por la Administración de Control de Drogas de Estados Unidos (DEA) y la Food and Drug Administration (FDA) como anilina (15). Anilina y sus derivados (por ejemplo, tintes de anilina, aminofenol, fenilhidroxilamina) son compuestos oxidantes altamente tóxicos que se utilizan en la industria. Además de la ingestión accidental o deliberada, que puedan ser absorbidos sistémicamente a través de la piel o los pulmones. Tal absorción puede llevar a concentraciones extremadamente altas de metahemoglobina, que pueden durar hasta 20 horas después de la exposición y ser relativamente resistentes al tratamiento con azul de metileno o ácido ascórbico (15). En los casos graves, resistentes, el tratamiento con oxígeno hiperbárico o exanguinotransfusión se ha indicado (16).

CLÍNICA

METAHEMOGLOBINEMIA CONGÉNITA.

La mayoría de los individuos con concentraciones de metahemoglobina congénitamente , elevadas son asintomáticos (aunque algunos se quejan de dolor de cabeza y fatiga fácil), incluso con niveles de metahemoglobina de hasta el 40 por ciento de la hemoglobina total (17).

La principal queja de sujetos con metahemoglobinemia congénita es la cianosis, un color azul pizarra de la piel y  mucosas que es debido al diferente espectro de absorción de metahemoglobina en comparación con la oxihemoglobina. La cianosis se detecta clínicamente cuando la concentración absoluta de metahemoglobina supera 1,5 g / dl, equivalente a 8 a 12 por ciento de metahemoglobina en concentraciones de hemoglobina normales (5,17).

La cianosis se observa cuando el nivel absoluto de la hemoglobina desoxigenada (hemoglobina reducida) supera los 4 a 5 g / dl, como en la insuficiencia respiratoria grave o alteraciones cardíacas debidas a shunts de derecha a izquierda.

Con menos frecuencia, cianosis está presente cuando los niveles de sulfohemoglobina superan 0,5 g / dl.

Estos forma de cianosis no puede ser clínicamente diferenciadas; por lo tanto, se requiere una prueba de metahemoglobinemia si sospecha.

METAHEMOGLOBINEMIA ADQUIRIDA.

La  metahemoglobinemia adquirida  típicamente resulta de la ingestión de fármacos o agentes específicos (tabla 1) que causan un aumento en la producción de metahemoglobina, la cual puede ser fatal.

SIGNOS Y SÍNTOMAS. 

Los síntomas en los pacientes con  metahemoglobinemia adquirida son de una dificultad grave en la entrega de oxígeno a los tejidos lo que no permite tiempo suficiente para que los mecanismos de compensación tengan  lugar. Los primeros síntomas incluyen dolor de cabeza, fatiga, disnea, y  letargo. Con niveles más altos de metahemoglobina, depresión respiratoria, alteración de la conciencia, shock, convulsiones y muerte pueden ocurrir (8). La metahemoglobinemia adquirida es mortal cuando metahemoglobina supera el 30 por ciento de la hemoglobina total.

CIANOSIS DURANTE LOS PROCEDIMIENTOS ENDOSCÓPICOS. La aparición de cianosis aguda durante los procedimientos endoscópicos, tales como broncoscopia, puede ser debido a la obstrucción de las vías respiratorias, pero otra posibilidad es la inducción de la metahemoglobinemia aguda como resultado del agente anestésico tópico utilizado antes del procedimiento (por ejemplo, benzocaína, lidocaína, prilocaína) (24).

Las pistas para pensar en metahemoglobinemia  incluyen el desarrollo de cianosis en presencia de una PO2 arteria normal y / o la presencia de "sangre marrón chocolate" en el campo videoscópico (25). Varias muertes se han atribuido a esta complicación. El reconocimiento rápido, junto con la infusión inmediata de azul de metileno, puede salvar la vida delpaciente.

FACTORES DE RIESGO GENÉTICO SUBYACENTE. Un factor de riesgo de metahemoglobinemia adquirida aguda es el estado heterocigotos asintomáticos para la  deficiencia de citocromo B5R. La descripción clásica de metahemoglobinemia tóxica aguda en el personal militar de los Estados Unidos que recibieron profilaxis para malaria en Vietnam demostró por primera vez que los heterocigotos para esta enfermedad autosómica recesiva pueden, bajo ciertas condiciones,  desarrollar un estado de enfermedad.

Sin embargo, la mayoría de las personas que se presentan con metahemoglobinemia aguda adquirida no son heterocigotos para la deficiencia de citocromo b5 reductasa (27).

DIAGNÓSTICO

SOSPECHA CLÍNICA. La metahemoglobinemia se puede sospechar clínicamente por la presencia de "cianosis" con PO2 normal de pO2 (PaO 2) obtenida por gasometría arterial. La sangre en la metahemoglobinemia ha sido descrito como de color rojo oscuro, chocolate, o marrón a azul en color, y, a diferencia de la desoxihemoglobina, el color no cambia con la adición de oxígeno.

OXIMETRÍA DE PULSO. La oximetría de pulso de rutina puede ser inexacta para el seguimiento de la saturación de oxígeno en presencia de metahemoglobinemia, y no debe ser utilizada para hacer el diagnóstico de este trastorno. La presencia de metahemoglobina se puede sospechar cuando la saturación de oxígeno medida por oximetría de pulso es significativamente diferente de la saturación de oxígeno calculado a partir del análisis de gases en sangre arterial ("brecha de saturación") (9,28,29). Los oxímetros de pulso  estándar  para determinar la saturación arterial de oxígeno no son fiables para metahemoglobina y otros derivados de la hemoglobina.

Los oxímetros de pulso que utilizan múltiples longitudes de onda para analizar varias hemoglobinas diferentes se han desarrollado para superar las deficiencias de los oxímetros de pulso estándar (30).

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO. El diagnóstico de laboratorio de la metahemoglobinemia se basa en el análisis de su espectro de absorción, que tiene una absorbancia máxima a 631 nm. Una muestra fresca debe ser obtenida ya que los niveles de metahemoglobina tienden a aumentar con el almacenamiento de la muestra. El método estándar dosaje de metahemoglobina utiliza un microprocesador de  longitud de onda fija (co-oxímetro). Este instrumento interpreta todas las lecturas en la zona de 630 nm como metahemoglobina; por lo tanto, los falsos positivos pueden ocurrir en la presencia de otros pigmentos incluyendo sulfahemoglobina y azul de metileno (32,33).

Como resultado, la metahemoglobina detectada por co-oxímetro debe ser confirmada por el método Evelyn-Malloy específico (34). Este ensayo implica la adición de cianuro que se une a la metahemoglobina cargada positivamente, eliminando el pico a 630-635 nm en proporción directa a la concentración de metahemoglobina. La adición posterior de ferricianuro convierte todo el espécimen a cianometahemoglobina para la medición de la concentración total de hemoglobina. La metahemoglobina se expresa entonces como un porcentaje de la concentración total de hemoglobina.

El uso del método Evelyn-Malloy para determinar la concentración de metahemoglobina es especialmente importante después de la utilización terapéutica de azul de metileno, ya que el co-oxímetro "lee" azul de metileno como si se tratara de metahemoglobina.

Sulfahemoglobina, en concentraciones mayores de 0,5 g / dl también causa "cianosis" con una PaO2 normal y se puede medir erróneamente como metahemoglobina. Sulfahemoglobina se puede distinguir de metahemoglobina en virtud de su pico de absorción a 620 nm, que, a diferencia de metahemoglobina, no es abolida por la adición de cianuro.

TRATAMIENTO.

El tratamiento de la metahemoglobinemia depende de la situación  clínica (es decir, si la  aparición de metahemoglobinemia es aguda, si es debida a fármacos u otros agentes tóxicos frente y si es una metahemoglobinemia congénita de toda la vida.

Precauciones generales - Todos los pacientes con metahemoglobinemia hereditaria deben evitar la exposición a derivados de anilina, nitratos y otros agentes que pueden, incluso en individuos normales, inducir metahemoglobinemia (tabla). Los heterocigotos conocidos de deficiencia B5R citocromo deben ser asesoradas de manera similar.

En la metahemoglobinemia adquirida, los agentes ofensivos en metahemoglobinemia adquirida debe interrumpirse (tabla 1).

• En grados menores de metahemoglobinemia (es decir, un paciente asintomático con un nivel de metahemoglobina de menos de 20 por ciento) puede no ser necesaria ninguna terapia que no sea la suspensión del agente agresor.
• Si el paciente está sintomático o si el nivel de metahemoglobina es mayor de 20 por ciento, que es a menudo el caso en las sobredosis deliberada o accidental o ingestión de toxinas, la terapia específica con azul de metileno se indica.
• La transfusión de sangre o la exanguinotransfusión puede ser útil en pacientes que están en estado de shock. El oxígeno hiperbárico se ha utilizado con éxito anecdótico en los casos graves (50).

USO AGUDO DE AZUL DE METILENO. La  metahemoglobinemia adquirida es potencialmente mortal cuando metahemoglobina es mayor de  30 por ciento de la hemoglobina total. Aunque no existe de ningún estudio sistemático que compare el uso de azul de metileno con otros agentes o con placebo, el uso de azul de metileno se considera el tratamiento de elección.

Administrado por vía intravenosa en una dosis de 1 a 2 mg / kg durante cinco minutos, proporciona un transportador de electrones artificial para la reducción final de la metahemoglobina través de la vía dependiente de NADPH (figura 2) (5,1)

La respuesta suele ser rápida; la dosis se puede repetir en una hora si el nivel de metahemoglobina es todavía alto una hora después de la infusión inicial, pero el retratamiento con frecuencia no es necesario.

Sin embargo, la  metahemoglobinemia de rebote puede ocurrir hasta 18 horas después de la administración azul de metileno, 60 por ciento son debidos a la absorción prolongada del agente implicado en sitios tópicos o entéricos (29). En consecuencia, es razonable realizar mediciones seriadas de los niveles de metahemoglobina después del tratamiento con AM con el fin de evaluar al paciente por empeoramiento posterior.

TOXICIDAD. Se debe tener precaución para evitar la sobredosificación, como grandes (mayores de  7 mg / kg) o las dosis acumuladas de AM puede provocar disnea y dolor en el pecho, así como la hemólisis en algunos sujetos susceptibles (51,52). Dado que la co-oximetría detecta AM como metahemoglobina, esta técnica no se puede utilizar para seguir la respuesta de los niveles de metahemoglobina a tratamiento con MB. Si fuera necesario, el método específico Evelyn-Malloy discriminará entre metahemoglobina y AM.

AM es un potente inhibidor reversible de la monoaminooxidasa A, una enzima responsable de descomponer la serotonina en el cerebro. Su uso en pacientes que toman medicamentos psiquiátricos serotoninérgicos puede resultar en altos niveles de serotonina del cerebro (es decir, el síndrome de la serotonina) y debe evitarse siempre que sea posible (53).

METAHEMOGLOBINEMIA INDUCIDA DAPSONA.

Marcada metahemoglobinemia puede ocurrir después del tratamiento de la dermatitis herpetiforme o infección por Pneumocystis (PCP) con dapsona.

La cimetidina, utilizada como un inhibidor selectivo de N-hidroxilación, puede ser eficaz en el aumento de la tolerancia del paciente a la dapsona, bajando el nivel de metahemoglobina crónicamente en más de un 25 por ciento (54,55). Dado que funciona lentamente, cimetidina no es útil para la gestión de la metahemoglobinemia sintomática aguda provocadas por el uso de dapsona.

PACIENTES CON DEFICIENCIA DE G6PD.  No  se les debe  administrar AM a pacientes con deficiencia conocida de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), ya que la reducción de la metahemoglobina por AM es dependiente de NADPH generado por G6PD (figura 2). Como resultado, AM no sólo pueden ser ineficaz, sino que también es potencialmente peligroso, ya que tiene un potencial oxidante que puede inducir hemólisis en sujetos con deficiencia de G6PD (56).

Fuente UpToDate

REFERENCES

Darling R, Roughton F. The effect of methemoglobin on the equilibrium between oxygen and hemoglobin. Am J Physiol 1942; 137:56.

Eder HA, Finch C, McKee RW. CONGENITAL METHEMOGLOBINEMIA. A CLINICAL AND BIOCHEMICAL STUDY OF A CASE. J Clin Invest 1949; 28:265.

JAFFE ER, NEURMANN G. A COMPARISION OF THE EFFECT OF MENADIONE, METHYLENE BLUE AND ASCORBIC ACID ON THE REDUCTION OF METHEMOGLOBIN IN VIVO. Nature 1964; 202:607.

Yubisui T, Takeshita M, Yoneyama Y. Reduction of methemoglobin through flavin at the physiological concentration by NADPH-flavin reductase of human erythrocytes. J Biochem 1980; 87:1715.

Agarwal N, Nagel RL, Prchal JT. Dyshemoglobinemias. In: Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management, 2nd ed, Steinberg M (Ed), 2009. p.607.

Hegesh E, Hegesh J, Kaftory A. Congenital methemoglobinemia with a deficiency of cytochrome b5. N Engl J Med 1986; 314:757.

Congenital methemoglobinemia with cytochrome b5 deficiency. N Engl J Med 1986; 315:893.

Coleman MD, Coleman NA. Drug-induced methaemoglobinaemia. Treatment issues. Drug Saf 1996; 14:394.

Ash-Bernal R, Wise R, Wright SM. Acquired methemoglobinemia: a retrospective series of 138 cases at 2 teaching hospitals. Medicine (Baltimore) 2004; 83:265.

Kane GC, Hoehn SM, Behrenbeck TR, Mulvagh SL. Benzocaine-induced methemoglobinemia based on the Mayo Clinic experience from 28 478 transesophageal echocardiograms: incidence, outcomes, and predisposing factors. Arch Intern Med 2007; 167:1977.

Esbenshade AJ, Ho RH, Shintani A, et al. Dapsone-induced methemoglobinemia: a dose-related occurrence? Cancer 2011; 117:3485.

Hall NM, Jones FJ, Ainsworth CR, Fincher RK. Methemoglobinemia in patients undergoing esophagogastroduodenoscopy: a randomized controlled trial. Mil Med 2013; 178:701.

Hamon I, Gauthier-Moulinier H, Grelet-Dessioux E, et al. Methaemoglobinaemia risk factors with inhaled nitric oxide therapy in newborn infants. Acta Paediatr 2010; 99:1467.

Sankar J, Gupta A, Pathak S, Dubey NK. Death in an adolescent girl with methemoglobinemia and malaria. J Trop Pediatr 2012; 58:154.

Kusin S, Tesar J, Hatten B, et al. Severe methemoglobinemia and hemolytic anemia from aniline purchased as 2C-E (4-ethyl-2,5-dimethoxyphenethylamine), a recreational drug, on the Internet - Oregon, 2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012; 61:85.

Management guidelines for aniline exposure. http://www.atsdr.cdc.gov/mmg/mmg.asp?id=448&tid=79 (Accessed on February 23, 2012).

Jaffe E. Hereditary methemoglobinemias associated with abnormalities in the metabolism of erythrocytes. Am J Med 1962; 32:512.

Leroux A, Junien C, Kaplan J, Bamberger J. Generalised deficiency of cytochrome b5 reductase in congenital methaemoglobinaemia with mental retardation. Nature 1975; 258:619.

Ewenczyk C, Leroux A, Roubergue A, et al. Recessive hereditary methaemoglobinaemia, type II: delineation of the clinical spectrum. Brain 2008; 131:760.

Takeshita M, Tamura M, Kugi M, et al. Decrease of palmitoyl-CoA elongation in platelets and leukocytes in the patient of hereditary methemoglobinemia associated with mental retardation. Biochem Biophys Res Commun 1987; 148:384.

Takeshita M, Tamura M, Yoshida S, Yubisui T. Palmitoyl-CoA elongation in brain microsomes: dependence on cytochrome b5 and NADH-cytochrome b5 reductase. J Neurochem 1985; 45:1390.

Junien C, Leroux A, Lostanlen D, et al. Prenatal diagnosis of congenital enzymopenic methaemoglobinaemia with mental retardation due to generalized cytochrome b5 reductase deficiency: first report of two cases. Prenat Diagn 1981; 1:17.

Kaftory A, Freundlich E, Manaster J, et al. Prenatal diagnosis of congenital methemoglobinemia with mental retardation. Isr J Med Sci 1986; 22:837.

US FDA benzocaine warning. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm250264.htm (Accessed on March 13, 2014).

Henry LR, Pizzini M, Delarso B, Ridge JA. Methemoglobinemia: early intraoperative detection by clinical observation. Laryngoscope 2004; 114:2025.

Cohen RJ, Sachs JR, Wicker DJ, Conrad ME. Methemoglobinemia provoked by malarial chemoprophylaxis in Vietnam. N Engl J Med 1968; 279:1127.

Maran J, Guan Y, Ou CN, Prchal JT. Heterogeneity of the molecular biology of methemoglobinemia: a study of eight consecutive patients. Haematologica 2005; 90:687.

Barker SJ, Tremper KK, Hyatt J. Effects of methemoglobinemia on pulse oximetry and mixed venous oximetry. Anesthesiology 1989; 70:112.

Guay J. Methemoglobinemia related to local anesthetics: a summary of 242 episodes. Anesth Analg 2009; 108:837.

Barker SJ, Curry J, Redford D, Morgan S. Measurement of carboxyhemoglobin and methemoglobin by pulse oximetry: a human volunteer study. Anesthesiology 2006; 105:892.

Feiner JR, Bickler PE, Mannheimer PD. Accuracy of methemoglobin detection by pulse CO-oximetry during hypoxia. Anesth Analg 2010; 111:143.

Kelner MJ, Bailey DN. Mismeasurement of methemoglobin ("methemoglobin revisited"). Clin Chem 1985; 31:168.

Molthrop DC Jr, Wheeler RH, Hall KM, Prchal JT. Evaluation of the methemoglobinemia associated with sulofenur. Invest New Drugs 1994; 12:99.

Evelyn K, Malloy H. Microdetermination of oxyhemoglobin, methemoglobin, and sulfhemoglobin in a single sample of blood. J Biol Chem 1938; 126:655.

Jaffé ER. Hereditary methemoglobinemias associated with abnormalities in the metabolism of erythrocytes. Am J Med 1966; 41:786.

Jaffe ER, Hsieh HS. DPNH-methemoglobin reductase deficiency and hereditary methemoglobinemia. Semin Hematol 1971; 8:417.

BEUTLER E, BALUDA MC. METHEMOGLOBIN REDUCTION. STUDIES OF THE INTERACTION BETWEEN CELL POPULATIONS AND OF THE ROLE OF METHYLENE BLUE. Blood 1963; 22:323.

Board PG, Pidcock ME. Methaemoglobinaemia resulting from heterozygosity for two NADH-methaemoglobin reductase variants: characterization as NADH-ferricyanide reductase. Br J Haematol 1981; 47:361.

González R, Estrada M, Wade M, et al. Heterogeneity of hereditary methaemoglobinaemia: a study of 4 Cuban families with NADH-Methaemoglobin reductase deficiency including a new variant (Santiago de Cuba variant). Scand J Haematol 1978; 20:385.

Hegesh E, Calmanovici N, Avron M. New method for determining ferrihemoglobin reductase (NADH-methemoglobin reductase) in erythrocytes. J Lab Clin Med 1968; 72:339.

Prchal JT, Borgese N, Moore MR, et al. Congenital methemoglobinemia due to methemoglobin reductase deficiency in two unrelated American black families. Am J Med 1990; 89:516.

Vieira LM, Kaplan JC, Kahn A, Leroux A. Four new mutations in the NADH-cytochrome b5 reductase gene from patients with recessive congenital methemoglobinemia type II. Blood 1995; 85:2254.

Jaffe ER, Hultquist DE. Cytochrome b5 reductase deficiency and enzymopenic hereditary methemoglobinemia. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 7th ed, Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (Eds), McGraw-Hill, New York 1995. p.3399.

Shirabe K, Landi MT, Takeshita M, et al. A novel point mutation in a 3' splice site of the NADH-cytochrome b5 reductase gene results in immunologically undetectable enzyme and impaired NADH-dependent ascorbate regeneration in cultured fibroblasts of a patient with type II hereditary methemoglobinemia. Am J Hum Genet 1995; 57:302.

Yubisui T, Naitoh Y, Zenno S, et al. Molecular cloning of cDNAs of human liver and placenta NADH-cytochrome b5 reductase. Proc Natl Acad Sci U S A 1987; 84:3609.

Board PG. NADH-ferricyanide reductase, a convenient approach to the evaluation of NADH-methaemoglobin reductase in human erythrocytes. Clin Chim Acta 1981; 109:233.

Jenkins MM, Prchal JT. A novel mutation found in the 3' domain of NADH-cytochrome B5 reductase in an African-American family with type I congenital methemoglobinemia. Blood 1996; 87:2993.

Beutler E. Methemoglobinemia and other causes of cyanosis. In: Williams' Hematology, 5th ed, Beutler E, Lichtman MA, Coller B, Kipps TJ (Eds), McGraw-Hill, New York 1995. p.654.

Kaplan JC, Chirouze M. Therapy of recessive congenital methaemoglobinaemia by oral riboflavine. Lancet 1978; 2:1043.

Goldstein GM, Doull J. Treatment of nitrite-induced methemoglobinemia with hyperbaric oxygen. Proc Soc Exp Biol Med 1971; 138:137.

GOLUBOFF N, WHEATON R. Methylene blue induced cyanosis and acute hemolytic anemia complicating the treatment of methemoglobinemia. J Pediatr 1961; 58:86.

Harvey JW, Keitt AS. Studies of the efficacy and potential hazards of methylene blue therapy in aniline-induced methaemoglobinaemia. Br J Haematol 1983; 54:29.

MedWatch Safety Alert. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm265476.htm (Accessed on March 13, 2014).

Coleman MD, Rhodes LE, Scott AK, et al. The use of cimetidine to reduce dapsone-dependent methaemoglobinaemia in dermatitis herpetiformis patients. Br J Clin Pharmacol 1992; 34:244.

Coleman MD. Dapsone: modes of action, toxicity and possible strategies for increasing patient tolerance. Br J Dermatol 1993; 129:507.

Rosen PJ, Johnson C, McGehee WG, Beutler E. Failure of methylene blue treatment in toxic methemoglobinemia. Association with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Ann Intern Med 1971; 75:83.

Vichinsky EP, Lubin BH. Unstable hemoglobins, hemoglobins with altered oxygen affinity, and m-hemoglobins. Pediatr Clin North Am 1980; 27:421.